Vfend 40mg Susp Or 1 X 70ml 40mg/ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Overgevoeligheid Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van VFEND aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere producten uit de groep van de azolen (zie ook rubriek 4.8). Behandelduur De behandelduur met de intraveneuze formulering dient niet langer dan 6 maanden te zijn (zie rubriek 5.3). Cardiovasculair Voriconazol is geassocieerd met een verlenging van het QTc-interval. Er deden zich zeldzame gevallen voor van torsades de pointes bij patiënten behandeld met voriconazol, die risicofactoren vertoonden zoals een voorgeschiedenis van cardiotoxische chemotherapie, cardiomyopathie, hypokaliëmie en die gelijktijdig geneesmiddelen toegediend kregen die mogelijk aan deze voorvallen hadden bijgedragen. Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van voriconazol aan patiënten met potentieel pro-aritmische factoren, zoals:  congenitale of verworven QTc-verlenging.  cardiomyopathie, in het bijzonder bij aanwezigheid van hartfalen.  sinus-bradycardie.  bestaande symptomatische aritmieën.  concomitant geneesmiddel waarvan bekend is dat dit het QTc-interval verlengt. Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie dienen vóór het instellen van en tijdens de voriconazolbehandeling te worden gecontroleerd en, indien nodig, gecorrigeerd (zie rubriek 4.2). Er is een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers die het effect op het QTc-interval onderzocht van enkelvoudige doses voriconazol, tot 4 maal de gebruikelijke dagdosis. Niemand vertoonde een interval dat groter was dan de potentieel klinisch relevante drempel van 500 msec (zie rubriek 5.1). Infusie-gerelateerde reacties Infusie-gerelateerde reacties, hoofdzakelijk blozen en misselijkheid, zijn waargenomen tijdens toediening van de intraveneuze formulering van voriconazol. Afhankelijk van de ernst van de symptomen dient overwogen te worden de behandeling te staken (zie rubriek 4.8). Levertoxiciteit In klinische studies hebben zich gevallen voorgedaan van ernstige hepatische reacties tijdens de behandeling met voriconazol (waaronder klinische hepatitis, cholestase en acuut leverfalen, ook met dodelijke afloop). Er werd vastgesteld dat hepatische reacties hoofdzakelijk optraden bij patiënten met ernstige onderliggende medische aandoeningen (overwegend hematologische maligniteit). Voorbijgaande hepatische reacties, zoals hepatitis en geelzucht, traden op bij patiënten zonder andere identificeerbare risicofactoren. De leverdisfunctie was meestal reversibel na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8). Controle van de leverfunctie Patiënten die VFEND krijgen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd op hepatische toxiciteit. De klinische behandeling dient te bestaan uit laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (specifiek ASAT en ALAT) bij de start van de behandeling met VFEND en tenminste wekelijks gedurende de eerste maand van de behandeling. De behandelduur dient zo kort mogelijk te zijn, maar indien op basis van de baten-risico-beoordeling de behandeling wordt voortgezet (zie rubriek 4.2), kan de controlefrequentie worden verminderd tot maandelijks als er geen veranderingen zijn in de leverfunctietesten. Als de leverfunctietesten opvallend verhogen, dient VFEND te worden gestopt, tenzij de medische beoordeling van de baten versus het risico van de behandeling voor de patiënt voortzetting van het gebruik rechtvaardigt. Controle van de leverfunctie dient zowel bij kinderen als bij volwassenen te worden uitgevoerd. Ernstige dermatologische bijwerkingen  Fototoxiciteit Daarnaast is VFEND geassocieerd met fototoxiciteit, inclusief reacties zoals efeliden, lentigo en actinische keratose en pseudoporfyrie. Er is een potentieel verhoogd risico op huidreacties/toxiciteit bij gelijktijdig gebruik van fotosensibiliserende middelen (bijv. methotrexaat, enz.). Het wordt aanbevolen dat alle patiënten, inclusief kinderen, tijdens een behandeling met VFEND blootstelling aan direct zonlicht mijden en maatregelen nemen zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge zonbeschermingsfactor (SPF).  Plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC) Bij patiënten werd plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC) (waaronder cutane SCC in situ of ziekte van Bowen) gemeld; sommige van deze patiënten hebben eerdere fototoxische reacties gemeld. Als fototoxische reacties optreden, dient multidisciplinair advies te worden ingewonnen en de patiënt doorverwezen te worden naar een dermatoloog. Stopzetting van de behandeling met VFEND en het gebruik van alternatieve antischimmelmiddelen dient overwogen te worden. Er dient systematisch en regelmatig dermatologische beoordeling plaats te vinden wanneer de behandeling met VFEND wordt voortgezet om premaligne laesies vroegtijdig te kunnen detecteren en behandelen. De behandeling met VFEND dient te worden gestopt indien premaligne huidlaesies of plaveiselcelcarcinoom worden vastgesteld (zie hieronder het gedeelte onder Langetermijnbehandeling).  Ernstige bijwerkingen van de huid Bijwerkingen met ernstige huidreacties (aangeduid als severe cutaneous adverse reactions; SCAR's), waaronder het syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld met het gebruik van voriconazol. Wanneer zich bij een patiënt huiduitslag voordoet, dient hij zorgvuldig te worden gevolgd en dient de toediening van VFEND te worden stopgezet in geval laesies verergeren. Voorvallen van de bijnieren Reversibele gevallen van bijnierinsufficiëntie zijn gemeld bij patiënten die azolen, waaronder voriconazol kregen. Bijnierinsufficiëntie is gemeld bij patiënten die azolen kregen met of zonder gelijktijdige corticosteroïden. Bij patiënten die azolen zonder corticosteroïden kregen, is bijnierinsufficiëntie gerelateerd aan directe remming van steroïdogenese door azolen. Bij patiënten die corticosteroïden innemen, kan de aan de voriconazol gerelateerde CYP3A4-remming van hun metabolisme leiden tot een overmaat aan corticosteroïden en bijnieronderdrukking (zie rubriek 4.5). Cushing-syndroom met en zonder daaropvolgende bijnierinsufficiëntie is ook gemeld bij patiënten die voriconazol gelijktijdig met corticosteroïden kregen. Patiënten die een langdurige behandeling met voriconazol en corticosteroïden (met inbegrip van inhalatiecorticosteroïden, bijv. budesonide en intranasale corticosteroïden) krijgen, dienen nauwlettend te worden bewaakt op bijnierschorsdisfunctie, zowel tijdens de behandeling als wanneer de behandeling met voriconazol wordt gestaakt (zie rubriek 4.5). Patiënten dienen geïnstrueerd te worden onmiddellijk medische hulp in te roepen als zij verschijnselen en klachten van Cushing-syndroom of bijnierinsufficiëntie krijgen. Langetermijnbehandeling Langetermijn-blootstelling (behandeling of profylaxe) langer dan 180 dagen (6 maanden) vereist nauwkeurige beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's en artsen dienen daarom de noodzaak te overwegen om de blootstelling aan VFEND te beperken (zie rubriek 4.2 en 5.1). Plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC) (waaronder cutane SCC in situ of ziekte van Bowen) is gerapporteerd in relatie tot langetermijnbehandeling met VFEND (zie rubriek 4.8). Bij transplantatiepatiënten is niet-infectieuze periostitis met verhoogde gehalten fluoride en alkalische fosfatase gemeld. Als een patiënt skeletpijn en radiologische bevindingen ontwikkelt die passen bij periostitis, dient na multidisciplinair advies de stopzetting van de behandeling met VFEND overwogen te worden (zie rubriek 4.8). Visuele bijwerkingen Er zijn meldingen geweest van langdurige bijwerkingen met betrekking tot het zicht, inclusief troebel zicht, optische neuritis en papiloedeem (zie rubriek 4.8). Renale bijwerkingen Acuut nierfalen werd waargenomen bij ernstig zieke patiënten die met VFEND behandeld werden. Het is waarschijnlijk dat patiënten die behandeld worden met voriconazol gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen toegediend krijgen en lijden aan gelijktijdig optredende aandoeningen die een verminderde nierfunctie kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.8). Controle van de nierfunctie Patiënten dienen gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van een abnormale nierfunctie. Deze controle dient een laboratoriumbeoordeling te omvatten, in het bijzonder van serumcreatinine. Controle van de pancreasfunctie Patiënten, vooral kinderen, met risicofactoren voor acute pancreatitis (bijv. recente chemotherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie [HSCT]) dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens behandeling met VFEND. Controle van serumamylase of -lipase kan worden overwogen bij dit klinisch beeld. Pediatrische patiënten De veiligheid en de werkzaamheid bij pediatrische patiënten onder de leeftijd van twee jaar zijn niet aangetoond (zie rubriek 4.8 en 5.1). Voriconazol is geïndiceerd voor pediatrische patiënten van twee jaar of ouder. Er werd een hogere frequentie van verhoogde leverenzymen waargenomen bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.8). De leverfunctie dient zowel bij kinderen als bij volwassenen te worden gecontroleerd. De orale biologische beschikbaarheid kan beperkt zijn bij pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar met malabsorptie en een voor de leeftijd zeer laag lichaamsgewicht. In dat geval is de intraveneuze toediening van voriconazol aanbevolen.  Ernstige dermatologische bijwerkingen (inclusief SCC) De frequentie van fototoxische reacties is hoger bij pediatrische patiënten. Omdat een ontwikkeling naar SCC is gerapporteerd, zijn voor deze groep patiënten stringente maatregelen voor bescherming tegen licht gerechtvaardigd. Kinderen met letsel door veroudering door licht, zoals lentigines of efeliden, worden vermijding van zon en dermatologische controle aanbevolen, zelfs na het stoppen van de behandeling. Profylaxe In het geval van behandelingsgerelateerde bijwerkingen (hepatotoxiciteit, ernstige huidreacties inclusief fototoxiciteit en SCC, ernstige of aanhoudende visuele stoornissen en periostitis) moet het gebruik van voriconazol gediscontinueerd worden en het gebruik van alternatieve antischimmelmiddelen moet overwogen worden. Fenytoïne (CYP2C9-substraat en krachtige CYP450-inductor) Een zorgvuldige controle van de fenytoïnespiegels wordt aanbevolen wanneer fenytoïne samen met voriconazol toegediend wordt. Gelijktijdig gebruik van voriconazol en fenytoïne dient vermeden te worden, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5). Efavirenz (CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en -substraat) Wanneer voriconazol gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz dient de dosis voriconazol verhoogd te worden tot 400 mg om de 12 uur en dient de dosis efavirenz verlaagd te worden tot 300 mg om de 24 uur (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.5). Glasdegib (CYP3A4-substraat) Er wordt verwacht dat door gelijktijdige toediening van voriconazol de plasmaconcentraties van glasdegib zullen stijgen en het risico van QTc-verlenging hoger zal worden (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden, wordt een frequente controle van het ECG aanbevolen. Tyrosinekinaseremmers (CYP3A4-substraat) Er wordt verwacht dat door gelijktijdige toediening van voriconazol met tyrosinekinaseremmers die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, de plasmaconcentraties van tyrosinekinaseremmers zullen stijgen en het risico van bijwerkingen hoger zal worden. Indien gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden, wordt een dosisvermindering van de tyrosinekinaseremmer en nauwlettende klinische controle aanbevolen (zie rubriek 4.5). Rifabutine (een krachtige CYP450-inductor) Een zorgvuldige controle van de volledige bloedceltelling en van bijwerkingen van rifabutine (bijv. uveïtis) wordt aanbevolen wanneer rifabutine samen met voriconazol wordt toegediend. Gelijktijdig gebruik van voriconazol en rifabutine dient vermeden te worden, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5). Ritonavir (een krachtige CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en -substraat) Gelijktijdige toediening van voriconazol en een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daags) dient vermeden te worden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen de mogelijke risico's (zie rubriek 4.3 en 4.5). Everolimus (CYP3A4-substraat; P-gp-substraat) Gelijktijdige toediening van voriconazol met everolimus wordt niet aanbevolen aangezien verwacht wordt dat door het gebruik van voriconazol de everolimusconcentratie significant zal stijgen. Er zijn op dit moment onvoldoende gegevens om voor deze situatie aanbevelingen voor dosering te geven (zie rubriek 4.5). Methadon (CYP3A4-substraat) Een frequente controle op methadongerelateerde bijwerkingen en toxiciteit, waaronder QTc-verlenging, wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening met voriconazol omdat methadonspiegels na gelijktijdige toediening met voriconazol verhoogd waren. Een dosisvermindering van methadon kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5). Kortwerkende opiaten (CYP3A4-substraat) Verlaging van de dosis alfentanil, fentanyl en andere kortwerkende opiaten die een op alfentanil gelijkende structuur hebben en door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. sufentanil), dient te worden overwogen bij gelijktijdige toediening met voriconazol (zie rubriek 4.5). Aangezien de halfwaardetijd van alfentanil 4-voudig verlengd wordt wanneer alfentanil gelijktijdig met voriconazol wordt toegediend en aangezien in een onafhankelijk gepubliceerd onderzoek het gelijktijdig gebruik van voriconazol met fentanyl in een verhoging van de gemiddelde AUC0-∞ van fentanyl resulteerde, kan het nodig zijn de opioïdgerelateerde bijwerkingen regelmatig te controleren (inclusief een langer toezicht op de ademhaling). Langwerkende opiaten (CYP3A4-substraat) Verlaging van de dosis oxycodon en andere langwerkende opiaten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. hydrocodon), dient te worden overwogen bij gelijktijdige toediening met voriconazol. Het kan nodig zijn de opioïdgerelateerde bijwerkingen regelmatig te controleren (zie rubriek 4.5). Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-remmer) De gelijktijdige toediening van oraal voriconazol en oraal fluconazol resulteerde in een significante verhoging van de Cmax en AUCτ van voriconazol bij gezonde proefpersonen. De verlaagde dosis en/of frequentie van voriconazol en fluconazol die dit effect zou kunnen elimineren, werd niet vastgesteld. Controle van de met voriconazol geassocieerde bijwerkingen is aanbevolen als voriconazol opeenvolgend na fluconazol wordt gebruikt (zie rubriek 4.5). Hulpstoffen Natrium Dit geneesmiddel bevat 221 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 11% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene. Cyclodextrines Het poeder voor oplossing voor infusie bevat cyclodextrines (3.200 mg cyclodextrines in elke injectieflacon, overeenkomend met 160 mg/ml indien gereconstitueerd in 20 ml, zie rubriek 2 en 6.1) die invloed kunnen hebben op de eigenschappen (zoals toxiciteit) van de werkzame stof en andere geneesmiddelen. De veiligheidsaspecten van cyclodextrines zijn in overweging genomen tijdens de ontwikkeling en veiligheidsbeoordeling van het geneesmiddel. Aangezien cyclodextrines worden uitgescheiden door de nieren kan accumulatie van cyclodextrines optreden bij patiënten met matige tot ernstige nierdisfunctie.

• Behandeling van invasieve aspergillose.
• Behandeling van candidemie bij niet-neutropenische patiënten.
• Behandeling van fluconazol-resistente ernstige invasieve Candida-infecties (waaronder ook C. krusei).
• Behandeling van ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en Fusarium spp

Welke stoffen zitten er in dit middel?

• De werkzame stof in dit middel is voriconazol. Elke tablet bevat 50 mg voriconazol (VFEND 50 mg filmomhulde tabletten) of 200 mg voriconazol (VFEND 200 mg filmomhulde tabletten).

• De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, pregelatineerd zetmeel, natriumcroscarmellose, povidon en magnesiumstearaat als onderdeel van de tabletkern en hypromellose, titaniumdioxide (E171), lactosemonohydraat en glyceroltriacetaat als onderdeel van de filmomhulling (zie rubriek 2, VFEND 50 mg filmomhulde tabletten of VFEND 200 mg filmomhulde tabletten bevatten lactose en natrium).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Voriconazol wordt gemetaboliseerd door, en remt de activiteit van, cytochroom P450 iso-enzymen CYP2C19, CYP2C9, en CYP3A4. Remmers en inductoren van deze iso-enzymen kunnen de plasmaconcentraties van voriconazol respectievelijk verhogen of verlagen. Ook is het mogelijk dat voriconazol de plasmaconcentraties verhoogt van stoffen die door deze CYP450 iso-enzymen worden gemetaboliseerd, vooral van stoffen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 omdat voriconazol een krachtige CYP3A4-remmer is, hoewel de mate waarin de AUC verhoogd wordt substraatafhankelijk is (zie onderstaande tabel).

Tenzij anders wordt aangegeven zijn onderzoeken naar geneesmiddeleninteracties uitgevoerd bij gezonde volwassen mannen bij wie meervoudige toedieningen tot steady state hebben plaatsgevonden, met oraal toegediende voriconazol tweemaal daags (BID) 200 mg. Deze resultaten zijn relevant voor andere populaties en toedieningswijzen.

Voorzichtigheid is geboden wanneer voriconazol wordt toegediend bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat deze het QTc-interval verlengen. Wanneer ook de mogelijkheid bestaat dat voriconazol de plasmaconcentraties verhoogt van stoffen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 iso-enzymen (bepaalde antihistaminica, kinidine, cisapride, pimozide en ivabradine) is gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie hieronder en in rubriek 4.3).

Tabel interacties Interacties tussen voriconazol en andere geneesmiddelen zijn hieronder in een tabel opgesteld (eenmaal daags als "QD", tweemaal daags als "BID", driemaal daags als "TID" en niet vastgesteld als "ND"), geordend per therapeutische klasse. De richting van de pijl voor elke farmacokinetische parameter is gebaseerd op het 90% betrouwbaarheidsinterval van het meetkundig gemiddelde dat binnen (↔), onder (↓) of boven (↑) het bereik van 80-125% ligt. De asterisk (*) geeft een interactie in twee richtingen aan. AUCτ, AUCt en AUC0-∞ staan voor oppervlakte onder de curve van een doseringsinterval, respectievelijk van tijdstip nul tot het moment met waarneembare metingen en van tijdstip nul tot oneindig.

De geneesmiddelen die in de tabel worden vermeld, zijn een leidraad en worden niet beschouwd als een complete lijst van alle mogelijke geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn of een interactie met voriconazol kunnen aangaan.

Geneesmiddel Interactie veranderingen in meetkundig gemiddelde (%) Aanbevelingen betreffende gelijktijdige toediening

Antacida Cimetidine (400 mg BID) [niet-specifieke CYP450-remmer en verhoogt pH in de maag] Voriconazol Cmax ↑ 18% Voriconazol AUCτ ↑ 23% Geen aanpassing van dosis nodig

Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19-remmer; CYP2C19- en CYP3A4-substraat] Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Voriconazol Cmax ↑ 15% Voriconazol AUCτ ↑ 41% Andere protonpompremmers die een CYP2C19-substraat zijn kunnen ook geremd worden door voriconazol en dit kan leiden tot stijging van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Aanpassing van de dosis van voriconazol wordt niet aanbevolen. Wanneer voriconazol wordt gestart bij patiënten die al omeprazoldoses van 40 mg of hoger gebruiken, wordt aanbevolen de omeprazoldosering te halveren.

Ranitidine (150 mg BID) [verhoogt de pH in de maag] Voriconazol Cmax en AUCτ ↔ Geen aanpassing van dosis nodig

Antiaritmica Digoxine (0,25 mg QD) [P-gp-substraat] Digoxine Cmax ↔ Digoxine AUCτ ↔ Geen aanpassing van dosis nodig

Kinidine [CYP3A4-substraat] Hoewel niet onderzocht, kunnen verhoogde plasmaconcentraties van kinidine leiden tot verlenging van het QTc-interval en zeldzame gevallen van torsade de pointes. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Antibacteriële middelen Flucloxacilline [CYP450-inductor] Er zijn gevallen gemeld van significante dalingen in de plasmaconcentraties van voriconazol. Als de gelijktijdige toediening van voriconazol en flucloxacilline niet kan worden vermeden, dient de patiënt te worden gecontroleerd op eventueel verlies van de werkzaamheid van voriconazol (bijv. middels therapeutic drug monitoring, TDM). De dosis voriconazol dient mogelijk te worden verhoogd.

Macrolide antibiotica Azitromycine (500 mg QD) [CYP3A4-remmer] Erytromycine (1g BID) [CYP3A4-remmer] Voriconazol Cmax en AUCτ ↔ Voriconazol Cmax en AUCτ ↔ Het effect van voriconazol op erytromycine en azitromycine is niet bekend. Geen aanpassing van dosis nodig

Rifabutine [krachtige CYP450-inductor] 300 mg QD 300 mg QD (gelijktijdig toegediend met 350 mg voriconazol BID)* 300 mg QD (gelijktijdig toegediend met 400 mg voriconazol BID)* Voriconazol Cmax ↓ 69% Voriconazol AUCτ ↓ 78% In vergelijking met voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↓ 4% Voriconazol AUCτ ↓ 32% Rifabutine Cmax ↑ 195% Rifabutine AUCτ ↑ 331% In vergelijking met voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 104% Voriconazol AUCτ ↑ 87% Gelijktijdig gebruik van voriconazol en rifabutine dient vermeden te worden tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. De onderhoudsdosis van voriconazol kan verhoogd worden tot 5 mg/kg intraveneus BID of van 200 mg tot 350 mg oraal BID (100 mg tot 200 mg oraal BID bij patiënten van minder dan 40 kg) (zie rubriek 4.2). Nauwgezet monitoren van de volledige bloedwaarden en bijwerkingen op rifabutine (bijv. uveïtis) wordt aanbevolen wanneer rifabutine gelijktijdig wordt toegediend met voriconazol.

Rifampicine (600 mg QD) [krachtige CYP450-inductor] Voriconazol Cmax ↓ 93% Voriconazol AUCτ ↓ 96% Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Antikankermiddelen Glasdegib [CYP3A4-substraat] Hoewel niet onderzocht, is het aannemelijk dat voriconazol leidt tot stijging van de plasmaconcentraties van glasdegib en verhoogd risico van QTc-verlenging. Indien gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden, wordt een frequente controle van het ECG aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Tretinoïne [CYP3A4-substraat] Hoewel niet onderzocht, kan voriconazol de concentraties van tretinoïne laten stijgen en het risico op bijwerkingen (pseudotumor cerebri, hypercalciëmie) verhogen. Aanpassing van de dosis tretinoïne wordt aanbevolen tijdens de behandeling met voriconazol en na stopzetting ervan.

Tyrosinekinaseremmers (waaronder onder andere: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [CYP3A4-substraten] Hoewel niet onderzocht, kan voriconazol de plasmaconcentraties van tyrosinekinaseremmers die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, laten stijgen. Indien gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden, wordt een verlaging van de dosis tyrosinekinaseremmer en nauwlettende klinische controle aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Venetoclax [CYP3A-substraat] Hoewel niet onderzocht, wordt verwacht dat voriconazol de plasmaconcentraties van venetoclax significant laat stijgen. Gelijktijdige toediening van voriconazol is bij het instellen en tijdens de dosistitratiefase van venetoclax gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Verlaging van de dosis venetoclax is nodig volgens de instructies in de voorschriftinformatie van venetoclax tijdens doorlopende dagelijkse dosering; zorgvuldige controle op tekenen van toxiciteit wordt aanbevolen.

Vinca-alkaloïden (waaronder onder andere: vincristine en vinblastine) [CYP3A4-substraten] Hoewel niet onderzocht, wordt verwacht dat voriconazol de plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden laat stijgen en kan leiden tot neurotoxiciteit. Verlaging van de dosis vinca-alkaloïden dient overwogen te worden.

Anticoagulantia Warfarine (30 mg enkelvoudige dosis, gelijktijdig toegediend met 300 mg voriconazol BID) [CYP2C9-substraat] Maximale toename in protrombinetijd was ongeveer tweevoudig. Hoewel niet onderzocht, kan voriconazol de plasmaconcentraties van cumarinepreparaten laten stijgen die op hun beurt een toename van de protrombinetijd kunnen veroorzaken. Zorgvuldige controle van de protrombinetijd of andere geschikte anticoagulatietesten wordt aanbevolen en de dosis anticoagulantia dient dienovereenkomstig aangepast te worden.

Anticonvulsiva Carbamazepine en langwerkende barbituraten (waaronder onder andere: fenobarbital, mefobarbital) [krachtige CYP450-inductoren] Hoewel niet onderzocht, is het aannemelijk dat carbamazepine en langwerkende barbituraten de plasmaconcentraties van voriconazol significant laten dalen. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Fenytoïne [CYP2C9-substraat en krachtige CYP450-inductor] 300 mg QD 300 mg QD (gelijktijdig toegediend met 400 mg voriconazol BID)* Voriconazol Cmax ↓ 49% Voriconazol AUCτ ↓ 69% Fenytoïne Cmax ↑ 67% Fenytoïne AUCτ ↑ 81% In vergelijking met voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 34% Voriconazol AUCτ ↑ 39% Gelijktijdig gebruik van voriconazol en fenytoïne dient vermeden te worden, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico. Zorgvuldige controle van plasmaspiegels van fenytoïne wordt aanbevolen. Fenytoïne kan gelijktijdig met voriconazol toegediend worden mits de onderhoudsdosis voriconazol is verhoogd tot 5 mg/kg IV BID of van 200 mg tot 400 mg oraal BID (100 mg tot 200 mg oraal BID bij patiënten van minder dan 40 kg) (zie rubriek 4.2).

Antidiabetica Sulfonylureumderivaten (waaronder onder andere: tolbutamide, glipizide, glyburide) [CYP2C9-substraten] Hoewel niet onderzocht, wordt verwacht dat voriconazol de plasmaconcentraties van sulfonylureumderivaten laat stijgen en kan leiden tot hypoglykemie. Zorgvuldige controle van bloedglucose wordt aanbevolen. Verlaging van de dosis sulfonylureumderivaten dient overwogen te worden.

Antischimmelmiddelen Fluconazol (200 mg QD) [CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-remmer] Voriconazol Cmax ↑ 57% Voriconazol AUCτ ↑ 79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol AUCτ ND De verlaagde dosis en/of frequentie van voriconazol en fluconazol die dit effect zou kunnen elimineren, werd niet vastgesteld. Controle van de met voriconazol geassocieerde bijwerkingen wordt aanbevolen als voriconazol opeenvolgend na fluconazol wordt gebruikt.

Antihistaminica Astemizol [CYP3A4-substraat] Hoewel niet onderzocht, kunnen verhoogde plasmaconcentraties van astemizol leiden tot verlenging van het QTc-interval en zeldzame gevallen van torsade de pointes. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Terfenadine [CYP3A4-substraat] Hoewel niet onderzocht, kunnen verhoogde plasmaconcentraties van terfenadine leiden tot verlenging van het QTc-interval en zeldzame gevallen van torsade de pointes. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Anti-hiv-middelen Indinavir (800 mg TID) [CYP3A4-remmer en -substraat] Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol AUCτ ↔ Geen aanpassing van dosis nodig

Ritonavir (proteaseremmer) [krachtige CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en -substraat] Hoge dosis (400 mg BID) Lage dosis (100 mg BID)* Ritonavir Cmax en AUCτ ↔ Voriconazol Cmax ↓ 66% Voriconazol AUCτ ↓ 82% Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir AUCτ ↓13% Voriconazol Cmax ↓ 24% Voriconazol AUCτ ↓ 39% Gelijktijdige toediening van voriconazol en hoge doses ritonavir (400 mg en hoger BID) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van voriconazol en een lage dosis ritonavir (100 mg BID) dient vermeden te worden, tenzij een beoordeling van het voordeel/risico het gebruik van voriconazol bij de patiënt rechtvaardigt.

Andere hiv-proteaseremmers (waaronder onder andere: saquinavir, amprenavir en nelfinavir)* [CYP3A4-substraten en -remmers] Niet klinisch onderzocht. In vitro-onderzoek laat zien dat voriconazol het metabolisme van hiv-proteaseremmers kan remmen en het metabolisme van voriconazol ook geremd kan worden door de hiv-proteaseremmers. Zorgvuldige controle op ieder optreden van medicamenteuze toxiciteit en/of verlies van werkzaamheid en aanpassing van de dosis kan nodig zijn.

Efavirenz (een niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmer, (NNRTR)) [CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en -substraat] Efavirenz 400 mg QD, gelijktijdig toegediend met 200 mg voriconazol BID* Efavirenz 300 mg QD, gelijktijdig toegediend met 400 mg voriconazol BID* Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz AUCτ ↑ 44% Voriconazol Cmax ↓ 61% Voriconazol AUCτ ↓ 77% In vergelijking met efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17% In vergelijking met voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑ 23% Voriconazol AUCτ ↓ 7% Het gebruik van standaarddoses voriconazol met efavirenz doses van 400 mg QD of hoger is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Voriconazol kan gelijktijdig met efavirenz toegediend worden als de onderhoudsdosis voriconazol verhoogd wordt tot 400 mg BID en de dosis efavirenz verlaagd wordt tot 300 mg QD. Wanneer de behandeling met voriconazol stopt, dient de aanvangsdosis efavirenz hervat te worden (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Andere niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTR's) (waaronder onder andere: delavirdine, nevirapine)* [CYP3A4-substraten, -remmers of CYP450-inductoren] Niet klinisch onderzocht. In vitro-onderzoek laat zien dat het metabolisme van voriconazol geremd kan worden door NNRTR's en voriconazol het metabolisme van NNRTR's kan remmen. De bevindingen van het effect van efavirenz op voriconazol suggereren dat het metabolisme van voriconazol in gang kan worden gezet door een NNRTR. Zorgvuldige controle op ieder optreden van medicamenteuze toxiciteit en/of verlies van werkzaamheid en aanpassing van de dosis kan nodig zijn.

Antipsychotica Lurasidon [CYP3A4-substraat] Hoewel niet onderzocht, is het aannemelijk dat voriconazol leidt tot significante stijging van de plasmaconcentraties van lurasidon. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Pimozide [CYP3A4-substraat] Hoewel niet onderzocht, kunnen verhoogde plasmaconcentraties van pimozide leiden tot verlenging van het QTc-interval en zeldzame gevallen van torsade de pointes. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Antivirale middelen Letermovir [CYP2C9- en CYP2C19-inductor] Voriconazol Cmax ↓ 39% Voriconazol AUC0-12 ↓ 44% Voriconazol C12 ↓ 51% Indien gelijktijdige toediening van voriconazol met letermovir niet kan worden vermeden, controleer dan op verminderde effectiviteit van voriconazol.

Benzodiazepinen [CYP3A4-substraten] Midazolam (0,05 mg/kg IV enkelvoudige dosis) Midazolam (7,5 mg orale enkelvoudige dosis) Andere benzodiazepinen (waaronder onder andere: triazolam, alprazolam) In een onafhankelijk gepubliceerd onderzoek, Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7-voudig In een onafhankelijk gepubliceerd onderzoek, Midazolam Cmax ↑ 3,8-voudig Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3-voudig Hoewel niet onderzocht, is het aannemelijk dat voriconazol leidt tot toegenomen plasmaconcentraties van andere benzodiazepinen, die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 en een verlenging van het sedatieve effect veroorzaken. Verlaging van de dosis benzodiazepinen dient overwogen te worden.

Cardiovasculaire middelen Ivabradine [CYP3A4-substraten] Hoewel niet onderzocht, kunnen verhoogde plasmaconcentraties van ivabradine leiden tot verlenging van het QTc-interval en zeldzame gevallen van torsade de pointes. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

CFTR-regulatorversterkers (versterkers van de cystische fibrose transmembraangeleidingsregulatoren) Ivacaftor [CYP3A4-substraat] Hoewel niet onderzocht, is het aannemelijk dat voriconazol leidt tot toegenomen plasmaconcentraties van ivacaftor, met een risico op een toegenomen aantal bijwerkingen. Verlaging van de dosis ivacaftor wordt aanbevolen.

Ergotderivaten Ergotalkaloïden (waaronder onder andere: ergotamine en dihydro-ergotamine) [CYP3A4-substraten] Hoewel niet onderzocht, is het aannemelijk dat voriconazol leidt tot stijging van de plasmaconcentraties van ergotalkaloïden en ergotisme veroorzaakt. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

GI-motiliteitsagentia Cisapride [CYP3A4-substraat] Hoewel niet onderzocht, kunnen verhoogde plasmaconcentraties van cisapride leiden tot verlenging van het QTc-interval en zeldzame gevallen van torsade de pointes. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Kruidengeneesmiddelen Sint-janskruid [CYP450-inductor; P-gp-inductor] 300 mg TID (gelijktijdig toegediend met een enkelvoudige dosis 400 mg voriconazol) In een onafhankelijk gepubliceerd onderzoek, Voriconazol AUC0-∞ ↓ 59% Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Immunosuppressiva [CYP3A4-substraten] Ciclosporine (bij stabiele niertransplantatiepatiënten die langdurig met ciclosporine worden behandeld) Everolimus [ook P-gp-substraat] Sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) Tacrolimus (0,1 mg/kg enkelvoudige dosis) Voclosporine Ciclosporine Cmax ↑ 13% Ciclosporine AUCτ ↑ 70% Hoewel niet onderzocht, is het aannemelijk dat voriconazol leidt tot significante stijging van de plasmaconcentraties van everolimus. Wanneer voriconazol wordt gestart bij patiënten die al ciclosporine gebruiken, wordt aanbevolen om de dosis ciclosporine te halveren en de ciclosporinespiegel zorgvuldig in de gaten te houden. Verhoogde ciclosporinespiegels zijn in verband gebracht met nefrotoxiciteit. Wanneer voriconazol wordt gestaakt, dienen de ciclosporinespiegels zorgvuldig gecontroleerd te worden en de dosis verhoogd te worden indien nodig. Gelijktijdige toediening van voriconazol met everolimus wordt niet aanbevolen aangezien verwacht wordt dat door het gebruik van voriconazol de everolimusconcentraties significant zullen stijgen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van voriconazol en sirolimus is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Wanneer voriconazol wordt gestart bij patiënten die al tacrolimus gebruiken wordt aanbevolen om de dosis tacrolimus te verlagen tot een derde van de originele dosis en om de tacrolimusspiegels nauwgezet in de gaten te houden. Verhoogde tacrolimusspiegels zijn in verband gebracht met nefrotoxiciteit. Wanneer het gebruik van voriconazol gestaakt wordt dienen de tacrolimusspiegels nauwgezet te worden gecontroleerd en de dosis zo nodig verhoogd. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Mycofenolzuur (1 g enkelvoudige dosis) [UDP-glucuronyltransferase-substraat] Mycofenolzuur Cmax ↔ Mycofenolzuur AUCτ ↔ Geen aanpassing van dosis nodig

Lipidenverlagende middelen/HMG-CoA-reductaseremmers Statinen (bijv. lovastatine) [CYP3A4-substraten] Hoewel niet onderzocht, wordt verwacht dat voriconazol de plasmaconcentraties van statinen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4, laat stijgen en kan leiden tot rabdomyolyse. Indien gelijktijdige toediening van voriconazol met statinen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 niet kan worden vermeden, dient verlaging van de dosis statinen overwogen te worden.

Niet-steroïde selectieve mineralocorticoïdreceptor (MR)-antagonisten Finerenon [CYP3A4-substraat] Hoewel niet onderzocht, is het aannemelijk dat voriconazol leidt tot significante stijging van de plasmaconcentraties van finerenon. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Eplerenon [CYP3A4-substraat] Hoewel niet onderzocht, is het aannemelijk dat voriconazol leidt tot significante stijging van de plasmaconcentraties van eplerenon. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) [CYP2C9-substraten] Ibuprofen (400 mg enkelvoudige dosis) Diclofenac (50 mg enkelvoudige dosis) S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100% Diclofenac Cmax ↑ 114% Diclofenac AUC0-∞ ↑ 78% Regelmatige controle op bijwerkingen en toxiciteit die gerelateerd zijn aan het gebruik van NSAID's wordt aanbevolen. Verlaging van de dosis NSAID's kan nodig zijn.

Opioïden Langwerkende opiaten [CYP3A4-substraten] Oxycodon (10 mg enkelvoudige dosis) In een onafhankelijk gepubliceerd onderzoek, Oxycodon Cmax ↑ 1,7-voudig Oxycodon AUC0-∞ ↑ 3,6-voudig Verlaging van de dosis oxycodon en andere langwerkende opiaten die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bijv. hydrocodon) dient overwogen te worden. Regelmatige controle op bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van opiaten kan noodzakelijk zijn.

Methadon (32-100 mg QD) [CYP3A4-substraat] R-methadon (actief) Cmax ↑ 31% R-methadon (actief) AUCτ ↑ 47% S-methadon Cmax ↑ 65% S-methadon AUCτ ↑ 103% Regelmatige controle op bijwerkingen en toxiciteit die geassocieerd worden met het gebruik van methadon, waaronder verlenging van het QTc-interval, is aanbevolen. Verlaging van de dosis methadon kan nodig zijn.

Kortwerkende opiaten [CYP3A4-substraten] Alfentanil (20 μg/kg enkelvoudige dosis, met gelijktijdig gebruik van naloxon) Fentanyl (5 μg/kg enkelvoudige dosis) In een onafhankelijk gepubliceerd onderzoek, Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6-voudig In een onafhankelijk gepubliceerd onderzoek, Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-voudig Verlaging van de dosis alfentanil, fentanyl en ander kortwerkende opiaten die in structuur lijken op alfentanil en die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bijv. sufentanil) dient overwogen te worden. Langdurige en regelmatige controle op ademhalingsdepressie en andere aan opiaten gerelateerde bijwerkingen wordt aanbevolen.

Opioïde receptorantagonisten Naloxegol [CYP3A4-substraat] Hoewel niet onderzocht, is het aannemelijk dat voriconazol leidt tot significante stijging van de plasmaconcentraties van naloxegol. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Orale anticonceptiva Orale anticonceptiva* [CYP3A4-substraat; CYP2C19-remmer] Norethisteron/ethinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Ethinylestradiol Cmax ↑ 36% Ethinylestradiol AUCτ ↑ 61% Norethisteron Cmax ↑ 15% Norethisteron AUCτ ↑ 53% Voriconazol Cmax ↑ 14% Voriconazol AUCτ ↑ 46% Controle op de bijwerkingen die gerelateerd zijn aan het gebruik van orale anticonceptiva, naast controle op de bijwerkingen van voriconazol, wordt aanbevolen.

Steroïden Corticosteroïden Prednisolon (60 mg enkelvoudige dosis) [CYP3A4-substraat] Prednisolon Cmax ↑ 11% Prednisolon AUC0-∞ ↑ 34% Geen aanpassing van dosis nodig Patiënten die een langdurige behandeling met voriconazol en corticosteroïden (met inbegrip van inhalatiecorticosteroïden, bijv. budesonide en intranasale corticosteroïden) krijgen, dienen nauwlettend te worden bewaakt op bijnierschorsdisfunctie, zowel tijdens de behandeling als wanneer de behandeling met voriconazol wordt gestaakt (zie rubriek 4.4).

Vasopressinereceptorantagonisten Tolvaptan [CYP3A-substraat] Hoewel niet onderzocht, is het aannemelijk dat voriconazol leidt tot significante stijging van de plasmaconcentraties van tolvaptan. Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Het veiligheidsprofiel van voriconazol bij volwassenen is gebaseerd op een geïntegreerde database met veiligheidsgegevens van meer dan 2.000 personen (inclusief 1.603 volwassen patiënten in therapeutische studies) en nog eens 270 volwassenen in profylaxe studies. Ze vertegenwoordigen een heterogene populatie waaronder patiënten met hematologische maligniteit, HIV-geïnfecteerde patiënten met oesofageale candidiasis en therapieresistente schimmelinfecties, niet-neutropene patiënten met candidemie of aspergillose en gezonde vrijwilligers. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren: visuele stoornissen, pyrexie, huiduitslag, braken, misselijkheid, diarree, hoofdpijn, perifeer oedeem, afwijkingen in leverfunctietesten, ademnood en abdominale pijn. De ernst van deze bijwerkingen was meestal weinig ernstig tot matig ernstig. Er werden geen klinisch significante verschillen gezien bij analyse van de veiligheidsgegevens naar leeftijd, ras of geslacht. Lijst in tabelvorm van bijwerkingen In de onderstaande tabel worden, aangezien het merendeel van de studies open onderzoek betrof, de bijwerkingen, ongeacht de oorzaak en hun frequentiecategorieën bij 1.873 volwassenen uit gepoolde therapeutische (1.603) en profylaxe (270) studies opgesomd en ingedeeld naar systeem/orgaanklasse. Frequentiecategorieën worden als volgt uitgedrukt: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, 1/10); soms (1/1.000, 1/100); zelden (1/10.000, 1/1.000); zeer zelden (1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bijwerkingen gerapporteerd bij patiënten behandeld met voriconazol: Systeem/or�gaanklasse Zeer vaak ≥ 1/10 Vaak ≥ 1/100, < 1/10 Soms ≥ 1/1.000, < 1/100 Zelden ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Frequentie niet bekend (kan met de beschik�bare gegevens niet worden bepaald) Infecties en parasitaire aandoeningen sinusitis pseudomembraneu�ze colitis Neoplasmata, benigne, maligne en niet�gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Plaveiselcel�carcinoom (waaronder cutane SCC in situ of ziekte van Bowen)*,** Bloed- en lymfestelsel�aandoeningen agranulocytose1 , pancytopenie, trombocytopenie2 , leukopenie, anemie beenmergfalen, lymfadenopathie, eosinofilie diffuse intravasculaire coagulatie Immuun�systeem�aandoeningen overgevoeligheid anafylactoïde reactie Endocriene aandoeningen bijnierschorsinsuf�ficiëntie, hypothyreoïdie hyperthyreoïdie Voedings- en stofwisse�lings�stoornissen perifeer oedeem hypoglykemie, hypokaliëmie, hyponatriëmie Psychische stoornissen depressie, hallucinatie, angst, insomnia, agitatie, verwardheid Zenuwstelsel�aandoeningen hoofdpijn convulsie, syncope, tremor, hypertonie3 , paresthesie, slaperigheid, duizeligheid hersenoedeem, encefalopathie4 , extrapiramidale stoornis5 , perifere neuropathie, ataxie, hypesthesie, dysgeusie leverencefalopa�thie, syndroom van Guillain�Barré, nystagmus Oogaandoe�ningen visuele stoornis6 retinale bloeding oogzenuwstoornis7 , papiloedeem8 , oculogyre crisis, diplopie, scleritis, blefaritis optische atrofie, corneatroebeling Evenwichts�orgaan- en ooraandoe�ningen hypoacusis, vertigo, tinnitus Hartaandoe�ningen supraventriculaire aritmie, tachycardie, bradycardie ventrikelfibrillatie, ventriculaire extrasystolen, ventriculaire tachycardie, verlengde QT op het elektrocardiogram, supraventriculaire tachycardie torsade de pointes, volledig atrioventriculair blok, bundeltakblok, nodaal ritme Bloedvataan�doeningen hypotensie, flebitis tromboflebitis, lymfangitis Ademhalings�stelsel-, borstkas- en mediastinum�aandoeningen ademnood9 'acute respiratory distress'-syndroom, longoedeem Maagdarm�stelselaandoe�ningen diarree, braken, buikpijn, misselijkheid cheilitis, dyspepsie, obstipatie, gingivitis peritonitis, pancreatitis, gezwollen tong, duodenitis, gastro�enteritis, glossitis Lever- en galaandoe�ningen afwijkingen in leverfunctie testen geelzucht, cholestatische geelzucht, hepatitis10 leverfalen, hepatomegalie, cholecystitis, cholelithiasis Huid- en onderhuidaan�doeningen huiduitslag exfoliatieve dermatitis, alopecia, maculo�papulaire huiduitslag, pruritus, erytheem, fototoxiciteit** syndroom van Stevens-Johnson8 , purpura, urticaria, allergische dermatitis, papulaire huiduitslag, maculaire huiduitslag, eczeem toxische epidermale necrolyse8 , geneesmiddelenr eactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)8 , angio-oedeem, actinische keratose* , pseudoporfyrie, erythema multiforme, psoriasis, geneesmiddel�overgevoelig�heid cutane lupus erythema�todes*, efeliden * , lentigo* Skeletspier�stelsel- en bindweefsel�aandoeningen rugpijn Artritis, periostitis*,** Nier- en urinewegaan�doeningen acuut nierfalen, hematurie tubulaire necrose van de nier, proteïnurie, nefritis Algemene aandoeningen en toedienings�plaatsstoornis�sen pyrexie pijn op de borst, aangezichtsoedeem 11, asthenie, rillingen reactie op de infuusplaats, grieperigheid Onderzoeken verhoogde bloedcreatinine�spiegel verhoogde bloedureumspiegel, verhoogde bloedcholesterol�spiegel *bijwerking geïdentificeerd na het op de markt brengen **frequentiecategorie is gebaseerd op een observationeel onderzoek waarbij real-world data van secundaire gegevensbronnen uit Zweden werd gebruikt 1 Inclusief febriele neutropenie en neutropenie. 2 Inclusief immuun trombocytopenische purpura. 3 Inclusief nekstijfheid en tetanie. 4 Inclusief hypoxisch-ischemische encefalopathie en metabole encefalopathie. 5 Inclusief acathisie en parkinsonisme. 6 Zie de paragraaf "Visuele stoornissen" in rubriek 4.8. 7 Na het op de markt brengen zijn er meldingen geweest van langdurige optische neuritis. Zie rubriek 4.4. 8 Zie rubriek 4.4. 9 Inclusief dyspneu en inspanningskortademigheid. 10 Inclusief leverletsel veroorzaakt door geneesmiddelengebruik, toxische hepatitis, hepatocellulair letsel en hepatotoxiciteit. 11 Inclusief periorbitaal oedeem, lipoedeem en mondoedeem. Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen Visuele stoornissen In klinisch onderzoek kwamen visuele stoornissen (inclusief wazig zien, fotofobie, chloropsie, chromatopsie, kleurenblindheid, cyanopsie, oogaandoeningen, halogezicht, nachtblindheid, oscillopsie, fotopsie, flikkerscotoom, verminderd scherpzien, helderheid gezichtsvermogen, gezichtsvelduitval, glasvochtinsluitsels en xanthopsie) met voriconazol zeer vaak voor. Deze visuele stoornissen waren van voorbijgaande aard en volledig reversibel, waarbij het grootste deel spontaan binnen 60 minuten verdween en er werden geen klinisch significante langdurige visuele effecten waargenomen. Er waren aanwijzingen dat dit afneemt bij herhaalde toediening van voriconazol. De visuele stoornissen waren meestal mild en gaven slechts zelden aanleiding tot stopzetten van de behandeling en waren niet in verband gebracht met blijvende letsels op lange termijn. Visuele stoornissen kunnen verband houden met hogere plasmaconcentraties en/of doseringen. Het werkingsmechanisme is onbekend; het aangrijpingspunt ligt zeer waarschijnlijk binnen de retina. In een studie waarin bij gezonde vrijwilligers de impact van voriconazol op de retinale functie werd onderzocht, veroorzaakte voriconazol een daling in de amplitude van de electroretinogram (ERG)- golf. Het ERG meet elektrische stromen in de retina. De ERG-veranderingen verergerden niet tijdens 29 behandelingsdagen en waren volledig reversibel wanneer de toediening van voriconazol werd stopgezet. Er zijn postmarketing meldingen geweest van langdurige visuele bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Huidreacties Huidreacties kwamen zeer vaak voor bij patiënten die behandeld worden met voriconazol in klinische studies. Deze patiënten vertoonden echter ernstige onderliggende aandoeningen en kregen tegelijkertijd verscheidene geneesmiddelen toegediend. De meerderheid van de gevallen van huiduitslag was licht tot matig ernstig. Tijdens een behandeling met VFEND hebben zich bij patiënten bijwerkingen met ernstige huidreacties (SCAR's) voorgedaan, waaronder het syndroom van Stevens�Johnson (SJS) (soms), toxische epidermale necrolyse (TEN) (zelden), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) (zelden) en erythema multiforme (zelden) (zie rubriek 4.4). Een patiënt die huiduitslag ontwikkelt, dient zorgvuldig gecontroleerd te worden. De behandeling met VFEND dient te worden stopgezet wanneer de uitslag zich uitbreidt. Huidreacties als gevolg van overgevoeligheid voor licht zoals efeliden, lentigo en actinische keratose zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij langdurige therapie (zie rubriek 4.4). Er zijn gevallen gemeld van plaveiselcelcarcinoom van de huid (waaronder cutane SCC in situ of ziekte van Bowen) bij patiënten die langere tijd worden behandeld met VFEND; het mechanisme is niet vastgesteld (zie rubriek 4.4). Leverfunctietesten Over het algemeen bedroeg in het klinisch onderzoeksprogramma met voriconazol de incidentie van >3 x ULN verhoogde transaminasewaarden (niet noodzakelijkerwijs een bijwerking) 18,0% (319/1.768) bij volwassenen en 25,8% (73/283) bij pediatrische patiënten die voriconazol kregen voor gepoold therapeutisch en profylactisch gebruik. Afwijkingen in de leverfunctiewaarden kunnen verband houden met hogere plasmaconcentraties en/of doseringen. De meerderheid van de afwijkende leverfunctiewaarden normaliseerde ofwel gedurende de behandeling zonder aanpassen van de dosering, ofwel na aanpassen van de dosering, met inbegrip van stopzetten van de behandeling. Voriconazol werd in verband gebracht met gevallen van ernstige levertoxiciteit bij patiënten met andere ernstige, onderliggende aandoeningen. Hier zijn gevallen inbegrepen van geelzucht, hepatitis en leverfalen met de dood tot gevolg (zie rubriek 4.4). Profylaxe In een open-label, vergelijkende, multicenter studie waarin voriconazol en itraconazol werden vergeleken als primaire profylaxe bij volwassen en adolescente allogene HSCT-ontvangers zonder eerdere bewezen of waarschijnlijke IFI, werd als gevolg van bijwerkingen bij 39,3% van de proefpersonen permanent discontinueren van voriconazol gerapporteerd, tegen 39,6% van de proefpersonen in de itraconazol-groep. Bij de behandeling optredende hepatische bijwerkingen resulteerden in het permanent discontinueren van de onderzoeksmedicatie bij 50 proefpersonen (21,4%) behandeld met voriconazol en bij 18 proefpersonen (7,1%) behandeld met itraconazol. Pediatrische patiënten De veiligheid van voriconazol werd onderzocht bij 288 pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar (169) en van 12 tot <18 jaar (119) die in klinische studies voriconazol kregen voor profylaxe (183) en therapeutisch gebruik (105). De veiligheid van voriconazol werd daarnaast onderzocht bij nog eens 158 pediatrische patiënten van 2 tot <12 jaar in "compassionate use"-programma's. In het algemeen was het veiligheidsprofiel van voriconazol bij de pediatrische populatie vergelijkbaar met dat bij volwassenen. Bij pediatrische patiënten werd echter een trend van een hogere frequentie waargenomen van verhoogde leverenzymen die werden gemeld als bijwerking in klinische studies dan bij volwassenen (verhoogde transaminasewaarden bij 14,2% van de pediatrische patiënten en bij 5,3% van de volwassenen). Post-marketing gegevens wijzen erop dat huidreacties (met name erytheem) mogelijk vaker voorkomen bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen. Bij de 22 patiënten jonger dan 2 jaar die voriconazol toegediend kregen in een "compassionate use" programma, zijn de volgende bijwerkingen gerapporteerd (waarbij een verband met voriconazol niet kon worden uitgesloten): fotosensitiviteitsreactie (1), aritmie (1), pancreatitis (1), verhoogde bilirubinespiegel in het bloed (1), verhoogde leverenzymen (1), huiduitslag (1) en papiloedeem (1). Er zijn postmarketing meldingen van pancreatitis bij pediatrische patiënten. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. 4.9 Overdosering In klinische studies deden zich 3 gevallen van accidentele overdosering voor. Al deze gevallen kwamen voor bij pediatrische patiënten die tot het vijfvoudige van de aanbevolen intraveneuze dosis van voriconazol kregen toegediend. In één geval werd als bijwerking fotofobie gedurende 10 minuten gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend tegen voriconazol. Voriconazol wordt gehemodialyseerd met een klaring van 121 ml/min. Bij een overdosis kan hemodialyse helpen om voriconazol uit het lichaam te verwijderen.

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide of kinidine. Verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen namelijk leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes).
Gelijktijdige toediening met rifampicine, carbamazepine en fenobarbital, aangezien deze geneesmiddelen de plasmaconcentraties van voriconazol waarschijnlijk significant zullen doen dalen).
Gelijktijdige toediening van standaard doses voriconazol met efavirenz doses van 400 mg eenmaal daags of hoger is gecontra-indiceerd omdat efavirenz in deze doses de plasmaconcentraties van voriconazol significant verlaagt bij gezonde proefpersonen. Voriconazol verhoogt ook significant de efavirenz plasmaconcentraties, voor lagere doses ).
Gelijktijdige toediening met hoge doses ritonavir (tweemaal daags 400 mg en hoger) omdat ritonavir in deze doses de plasmaconcentraties van voriconazol significant verlaagt bij gezonde proefpersonen, voor lagere doses ).
Gelijktijdige toediening met ergotamine-alkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine), die CYP3A4-substraten zijn, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen ergotisme kunnen veroorzaken).
Gelijktijdige toediening met sirolimus, aangezien voriconazol de plasmaconcentraties van sirolimus waarschijnlijk significant zal doen stijgen).
Gelijktijdige toediening met sint-janskruid).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van VFEND bij zwangere vrouwen beschikbaar.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is niet bekend.

VFEND mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Vrouwen die zwanger kunnen worden Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten altijd effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling.

Borstvoeding De uitscheiding van voriconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding moet worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met VFEND.

Vruchtbaarheid In een dierstudie was geen stoornis van de vruchtbaarheid aangetoond bij mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).

• Oplaaddosis:
  • > 40 kg: 400 mg (10 ml) om de 12 uur
  • < 40 kg: 200 mg (5 ml) om de 12 uur
  • Onderhoudsdosis (na eerste 24 u
  • > 40 kg: 200 mg (5 ml), 2x per da
  • < 40 kg: 100 mg (2,5 ml), 2x per dag
  • Indien onvoldoende respons op onderhoudsdosi
  • > 40 kg: tot 300 mg, 2 x per dag
  • < 40 kg: tot 150 mg, 2 x per dag
  • Oplaaddosis: IV
  • Onderhoudsdosis: 9 mg/kg tweemaal daags (maximaal 350 mg tweemaal daags)
  • Als de patiëntrespons onvoldoende is, kan de dosis in stappen van 1 mg/kg verhoogd worden (of in stappen van 50 mg indien initieel de maximale orale dosis van 350 mg werd gebruikt)

Toedieningswijze

• Eén uur voor of 2 uur na de maaltijd