Simvastatine 80mg Teva Comp Enrob 100 X 80mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Myopathie / rabdomyolyse Net als andere remmers van HMG-CoA-reductase, veroorzaakt simvastatine soms myopathie, die zich manifesteert als spierpijn, –gevoeligheid of -zwakte met creatinekinase (CK) van meer dan tienmaal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN). Soms verschijnt myopathie in de vorm van rhabdomyolyse, met of zonder acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop. Bij een hoge mate van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in het plasma is de kans op myopathie verhoogd (d.w.z. verhoogde plasmaconcentraties van simvastatine en simvastatinezuur), wat voor een deel het gevolg kan zijn van interactieve geneesmiddelen die interfereren met simvastatinemetabolisme en/of transporterroutes (zie rubriek 4.5). Net als bij andere HMG-CoA-reductaseremmers, is de kans op myopathie/rhabdomyolyse dosisafhankelijk. In een databank van klinische studies waarin 41413 patiënten met simvastatine behandeld waarvan er 24747 patiënten (dat is ongeveer 60%) deelnamen aan onderzoeken met een mediane follow-up van minstens 4 jaar, was de incidentie van myopathie ongeveer 0,03%, 0,08% en 0,61 % voor respectievelijk 20, 40 en 80 mg/dag. In deze onderzoeken werden de patiënten zorgvuldig gecontroleerd en sommige geneesmiddelen die interactie vertoonden, werden uitgesloten.. In een klinische studie waarin patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct werden behandeld met simvastatine 80 mg/dag (gemiddelde follow-up 6,7 jaar), was de incidentie van myopathie ongeveer 1,0% in vergelijking met 0,02% bij de patiënten die 20 mg/dag kregen. Ongeveer de helft van die gevallen van myopathie heeft zich voorgedaan tijdens het eerste jaar van de behandeling. De incidentie van myopathie tijdens elk volgend jaar van behandeling was ongeveer 0,1% (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Het risico op myopathie is bij patiënten die simvastatine 80 mg gebruiken groter dan met andere statinegebaseerde therapieën met een vergelijkbare LDL-C-verlaging. Daarom moet de 80 mg-dosis van simvastatine alleen worden toegepast bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een hoog risico op cardiovasculaire complicaties die met de lagere doses hun streefwaarden niet hebben gehaald en als de voordelen naar verwachting opwegen tegen de potentiële risico's. Bij patiënten die simvastatine 80 mg gebruiken en die een middel nodig hebben dat interacties geeft, moet een lagere dosis van simvastatine of een alternatieve statinegebaseerde therapie met minder kans op geneesmiddelinteracties worden gebruikt (zie hieronder Maatregelen om het risico op myopathie als gevolg van geneesmiddelinteracties te verminderen en rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5). In een klinische studie waarin patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire ziekten zijn behandeld met simvastatine 40 mg/dag (mediane follow-up 3,9 jaar), kwam myopathie voor bij ongeveer 0,05 % van de patiënten die van niet-Chinese afkomst waren (n = 7367) vergeleken met 0,24 % van de patiënten van Chinese afkomst (n = 5468). Hoewel de enige Aziatische populatie beoordeeld in dit klinisch onderzoek van Chinese afkomst was, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van simvastatine aan Aziatische patiënten en moet de laagst benodigde dosering gebruikt worden. Verminderde functie van transportproteïnen Een verminderde functie van hepatische OATP transportproteïnen kan de systemische blootstelling aan simvastatine doen toenemen en het risico op myopathie en rhabdomyolyse verhogen. Een verminderde functie kan optreden als gevolg van remming door interagerende geneesmiddelen (bijv. ciclosporine) of bij patiënten die drager zijn van het SLCO1B1 c.521T>C genotype. Patiënten die het SLCO1B1 gen (c.521T>C allel) dragen dat codeert voor een minder actieve OATP1B1-proteïne, hebben een verhoogde systemische blootstelling aan simvastatine en een verhoogd risico op myopathie. Het risico op myopathie gerelateerd aan een hoge dosis simvastatine (80 mg) is ongeveer 1% in het algemeen, zonder genetische test. Op basis van de resultaten van de SEARCH studie, hebben homozygote dragers van het C allel (ook CC genoemd) die behandeld worden met 80 mg, 15% risico op myopathie binnen één jaar, terwijl het risico bij heterozygote dragers van het C allel (CT) 1,5% is. Het overeenkomstige risico is 0,3% bij patiënten die het meest courante genotype (TT) hebben (zie rubriek 5.2). Indien beschikbaar, moet genotypering voor de aanwezigheid van het C allel overwogen worden in het kader van de baten-/risico-evaluatie voorafgaand aan het voorschrijven van 80 mg simvastatine aan individuele patiënten en hoge dosissen moeten vermeden worden bij patiënten die drager van het CC genotype blijken te zijn. Het ontbreken van dit gen bij genotypering sluit echter niet uit dat myopathie toch kan optreden. Meting van het creatinekinase Het creatinekinase (CK) mag niet worden gemeten na zware inspanning of in de aanwezigheid van een plausibele andere oorzaak van de CK-verhoging omdat het dan moeilijk is de waarde te interpreteren. Als het CK bij baseline significant is verhoogd (> 5x ULN), moet de waarde binnen 5 tot 7 dagen opnieuw worden gemeten om de resultaten te bevestigen. Vóór behandeling Alle patiënten die op simvastatine worden ingesteld of van wie de dosis simvastatine wordt verhoogd, moeten worden geïnformeerd over het risico op myopathie en worden gezegd om onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte direct te melden. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse. Om een referentieuitgangswaarde vast te stellen, moet in de volgende gevallen het CK vóór instelling van de behandeling worden gemeten:  ouderen (leeftijd ≥65 jaar),  vrouwelijke geslacht,  nierfunctiestoornis,  onbehandelde hypothyroïdie,  eigen of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen,  voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat,  overmatig alcoholgebruik. In dergelijke situaties moet het risico van de behandeling worden overwogen in relatie tot het mogelijke voordeel en klinische controle wordt aanbevolen. Als een patiënt eerder op een fibraat of een statine een spieraandoening heeft gehad, moet behandeling met een andere vertegenwoordiger van die klasse altijd voorzichtig worden ingesteld. Als het CK significant ten opzichte van de referentieuitgangswaarde is verhoogd (> 5x ULN), moet de behandeling niet worden ingesteld. Tijdens de behandeling Als er bij een patiënt die met een statine wordt behandeld spierpijn, -zwakte of -kramp optreedt moet het CK worden gemeten. Als blijkt dat deze waarden zonder zware lichameijke inspanning significant verhoogd zijn (>5xULN) moet de behandeling worden gestaakt. Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als het CK < 5xULN is, kan stopzetting van de behandeling worden overwogen. Als myopathie om een andere reden wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt. Er zijn zeer zeldzame meldingen gedaan van immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) gedurende of na behandeling met sommige statines. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door persisterende proximale spierzwakte en verhoogd serumcreatinekinase, die aanhouden ondanks stopzetting van de statinebehandeling (zie rubriek 4.8). Als de symptomen verdwijnen en het CK normaliseert, kan hernieuwde toediening van de statine of instelling van een ander statine in de laagste dosis worden overwogen, met een zorgvuldige controle. Bij de patiënten bij wie de dosering werd verhoogd tot 80 mg, werd een hogere frequentie van myopathie gezien (zie rubriek 5.1). Periodieke CK-meting wordt aanbevolen omdat dat nuttig kan zijn om subklinische gevallen van myopathie op te sporen. Het is evenwel niet zeker dat een dergelijke monitoring myopathie zal voorkomen. Enkele dagen voor electieve ingrijpende chirurgie of als een andere ernstige medische of chirurgische omstandigheid dat noodzakelijk maakt, moet de behandeling met simvstatine tijdelijk worden stopgezet. Er zijn enkele gevallen gemeld waarbij statines Myasthenia gravis of oculaire myasthenie 'de novo' induceerden dan wel reeds bestaande Myasthenia gravis of oculaire myasthenie verergerden (zie rubriek 4.8). Het gebruik van Simvastatine Teva moet worden stopgezet in geval van verergering van de symptomen. Er zijn recidieven gemeld wanneer dezelfde of een andere statine (opnieuw) werd toegediend. Maatregelen om het risico op myopathie als gevolg van de geneesmiddelinteracties te verminderen (zie ook rubriek 4.5) De kans op myopathie en rabdomyolyse neemt aanzienlijk toe door gelijktijdig gebruik van simvastatine en krachtige remmers van CYP3A4 (zoals itraconazol, ketoconazol, fluconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycine, clarithromycine, telithromycine, HIV -proteaseremmers, (zoals nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, geneesmiddelen die cobicistat bevatten), alsook gemfibrozil, ciclosporine en danazol (zie rubriek 4.3). Het gebruik van deze geneesmiddelen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Het risico op myopathie en rabdomyolyse is ook verhoogd bij gelijktijdig gebruik van amiodaron amlodipine, verapamil of diltiazem met bepaalde doses simvastatine (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Het risico op myopathie, met inbegrip van rabdomyolyse, kan ook toenemen door gelijktijdige toediening van fusidinezuur en statines (zie rubriek 4.5). Bij patiënten met HoFH kan dit risico toenemen door gelijktijdig gebruik van lomitapide en simvastatine. Daarom is ten aanzien van CYP3A4-remmers gelijktijdig gebruik van simvastatine met itraconazol, ketoconazol, posaconazole, voriconazole, HIV-proteaseremmers (zoals nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycine, clarithromycine, telithromycine, nefazodon en geneesmiddelen die cobicistat bevatten gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Als behandeling met krachtige CYP3A4- remmers (middelen die de AUC met ongeveer 5 keer of meer verhogen) niet te vermijden is, moet de therapie met simvastatine tijdens die behandeling worden opgeschort (en het gebruik van een alternatief statine moet worden overwogen). Daarnaast is voorzichtigheid geboden bij het combineren van simvastatine met bepaalde minder krachtige CYP3A4-remmers: fluconazole, verapamil en diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Gelijktijdig gebruik van pompelmoessap en simvastatine moet worden vermeden. Het gebruik van simvastatine met gemfibrozil is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Vanwege het verhoogde risico op myopathie en rabdomyolyse, mag de dosis simvastatine niet hoger dan 10 mg/dag zijn bij patiënten die simvastatine gebruiken met andere fibraten, uitgezonderd fenofibraat (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van fenofibraat met simvastatine, omdat beide middelen in monotherapie myopathie kunnen vooroorzaken. Simvastatine mag niet gelijktijdig worden toegediend met systemische toedieningsvormen van fusidinezuur of binnen 7 dagen na de stopzetting van de fusidinezuurbehandeling. Bij patiënten voor wie het gebruik van systemisch fusidinezuur noodzakelijk wordt geacht, dient de behandeling met statinen te worden gestaakt voor de duur van de fusidinezuurbehandeling. Er zijn meldingen van rhabdomyolyse (waaronder enkele gevallen met dodelijke afloop) bij patiënten die een combinatie van fusidinezuur en statines kregen (zie rubriek 4.5). De patiënten moet worden aangeraden om onmiddellijk medisch advies in te winnen indien zij enige symptomen van spierzwakte, spierpijn of spiergevoeligheid gewaar worden. De statinetherapie kan zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur worden hervat. In uitzonderlijke omstandigheden, waarin langduriger gebruik van systemisch fusidinezuur noodzakelijk is, bijv. voor de behandeling van ernstige infecties, moet de noodzaak van gelijktijdige toediening van simvastatine en fusidinezuur uitsluitend worden overwogen per individueel geval en onder strikt medisch toezicht. Gelijktijdig gebruik van simvastatine in doses hoger dan 20 mg/dag met amiodarone, amlodipine, verapamil of diltiazem moet worden vermeden. Bij patiënten met HoFH moet het gelijktijdig gebruik van simvastatine in doseringen hoger dan 40 mg/dag met lomitapide worden vermeden (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5). Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat deze bij therapeutische doses samen met simvastatine, met name hogere doses simvastatine, een matig remmend effect op CYP3A4 hebben, kunnen een verhoogd risico op myopathie hebben. Wanneer simvastatine samen met een matige CYP3A4-remmer (middelen die de AUC met ongeveer 2-5 keer verhogen) wordt toegediend, kan dosisaanpassing noodzakelijk zijn. Voor bepaalde matige CYP3A4-remmers, bv. diltiazem, wordt een maximumdosis van 20 mg simvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.2). Simvastatine is een substraat van de efflux transporter Breast Cancer Resistant Protein (BCRP). Gelijktijdige toediening van middelen die BCRP-remmers zijn (bijvoorbeeld elbasvir en grazoprevir) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van simvastatine en een verhoogd risico op myopathie; daarom moet, afhankelijk van de voorgeschreven dosis, een dosisaanpassing van simvastatine worden overwogen. Gelijktijdige toediening van elbasvir en grazoprevir met simvastatine is niet onderzocht; echter, de dosis simvastatine mag niet hoger zijn dan 20 mg per dag bij patiënten die gelijktijdig medicatie krijgen met middelen die elbasvir of grazoprevir bevatten (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige toediening van HMG-CoA-reductaseremmers en lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) is in zeldzame gevallen gepaard gegaan met myopathie/rabdomyolyse; bij monotherapie kunnen beide middelen myopathie veroorzaken. In een klinisch onderzoek (mediane follow-up 3,9 jaar) bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire ziekten en met LDL-C-gehaltes die goed onder controle waren, die simvastatine 40 mg/dag, met of zonder ezetimibe 10 mg gebruikten, is geen aanvullende verbetering van cardiovasculaire resultaten verkregen met de toevoeging van lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) van niacine (nicotinezuur). Daarom moeten artsen die combinatietherapie met simvastatine en lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) of producten met niacine overwegen, de mogelijke voordelen en risico's zorgvuldig afwegen en patiënten nauwgezet controleren op tekenen en symptomen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, met name tijdens de eerste therapiemaanden en als de dosis van één van beide middelen verhoogd wordt. Daarnaast werd in dit onderzoek vastgesteld dat de incidentie van myopathie ongeveer 0,24 % bedroeg bij patiënten van Chinese afkomst die simvastatine 40 mg of ezetimibe/simvastatine 10/40 mg gebruikten, in vergelijking met 1,24 % bij patiënten van Chinese afkomst die gelijktijdig simvastatine 40 mg, of ezetimibe/simvastatine 10/40 mg en nicotinezuur met gemodificeerde vrijgifte/laropiprant 2000 mg/40 mg gebruikten. Hoewel de enige Aziatische populatie die in dit klinisch onderzoek werd onderzocht van Chinese afkomst was, omdat de incidentie van myopathie hoger is bij patiënten van Chinese afkomst dan bij patiënten van niet-Chinese afkomst, wordt gelijktijdige toediening van simvastatine met lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) niet aanbevolen bij Aziatische patiënten. De structuur van acipimox is gerelateerd aan die van niacine. Alhoewel acipimox niet onderzocht werd, is het risico op spiergerelateerde toxische effecten mogelijk vergelijkbaar met die van niacine. Daptomycine Gevallen van myopathie en/of rabdomyolyse zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van HMG-CoA�reductaseremmers (bijvoorbeeld simvastatine) met daptomycine. Voorzichtigheid is geboden wanneer HMG-CoA-reductaseremmers met daptomycine worden voorgeschreven, aangezien beide middelen in monotherapie myopathie en/of rabdomyolyse kunnen veroorzaken. Tijdelijk stoppen met simvastatine moet worden overwogen bij patiënten die daptomycine gebruiken tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening zwaarder wegen dan het risico. Raadpleeg de productinformatie van daptomycine om verdere informatie te verkrijgen over deze mogelijke interactie met HMG-CoA-reductaseremmers (bijvoorbeeld simvastatine) en voor verdere richtlijnen met betrekking tot controle. (Zie rubriek 4.5.) Invloed op de lever In klinisch onderzoek zijn aanhoudende verhogingen (tot > 3x ULN) van de serumtransaminasen opgetreden bij enkele volwassen patiënten die simvastatine kregen. Als de toediening van simvastatine bij deze patiënten werd onderbroken of stopgezet, daalden de serumtransaminasen meestal langzaam naar het niveau van voor de behandeling. Het wordt aanbevolen vóór instelling van de behandeling de leverfunctie te controleren, en daarna als dat klinisch aangewezen is. Bij patiënten bij wie de dosis naar 80 mg wordt verhoogd moet vóór de verhoging, drie maanden na de verhoging naar de dosis van 80 mg, en periodiek daarna (bijv. halfjaarlijks) gedurende het eerste jaar van de behandeling een aanvullende controle worden verricht. Speciale aandacht moet worden besteed aan patiënten wiens serumtransaminasen stijgen en bij deze patiënten dienen de bepalingen direct te worden herhaald en daarna vaker te worden uitgevoerd. Als de serumtransaminasewaarden progressie blijken te vertonen, vooral als ze tot meer dan drie keer de normale bovengrens overstijgen en aanhouden, moet de toediening van simvastatine worden gestaakt. Let op dat het ALT met spieren kan samenhangen; als het ALT en CK gelijktijdig stijgen, kan dit op myopathie wijzen (zie hierboven Myopathie/rabdomyolyse). Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen van fataal en niet-fataal leverfalen bij patiënten die statines gebruiken, waaronder simvastatine. Als er ernstige leverschade met klinische symptomen en/of hyperbilirubinemie of geelzucht optreedt tijdens behandeling met simvastatine, onderbreek dan direct de behandeling. Als er geen andere oorzaak gevonden wordt, herstart simvastatine dan niet. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van simvastatine bij patiënten die grote hoeveelheden alcohol consumeren. Net als met andere lipideverlagende middelen zijn met simvastatine matige (<3x ULN) verhogingen van de serumtransaminasen gemeld. Deze veranderingen verschenen kort na instelling van de behandeling met simvastatine, waren vaak van voorbijgaande aard, gingen niet gepaard met verschijnselen, en de behandeling hoefde niet te worden onderbroken. Diabetes Mellitus Sommige gegevens suggereren dat statines als klasse de glycemie verhogen en bij sommige patiënten met een hoog risico op de latere ontwikkeling van diabetes een niveau van hyperglycemie kunnen induceren waarvoor een formele diabetesbehandeling aangewezen is. Dit risico wordt echter gecompenseerd door de reductie van het vasculair risico met statines en mag bijgevolg geen reden zijn om de behandeling met statines te stoppen. Risicopatiënten (nuchtere glycemie 5,6 tot 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2 , verhoogde triglyceriden, hypertensie) moeten zowel klinisch als biochemisch opgevolgd worden in overeenstemming met de nationale richtlijnen. Interstitiële longziekte Gevallen van interstitiële longziekte zijn gemeld bij gebruik van sommige statines, waaronder simvastatine, vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.8). Zichtbare kenmerken kunnen o.a. dyspneu, niet-productieve hoest en verminderde algehele gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts) zijn. Als wordt vermoed dat interstitiële longziekte zich bij een patiënt heeft ontwikkeld, moet de behandeling met statines stopgezet worden. Pediatrische patiënten De veiligheid en de werkzaamheid van simvastatine bij patiënten van 10-17 jaar met heterozygote familiale hypercholesterolemie werden geëvalueerd in een gecontroleerde klinische studie bij adolescente jongens met Tanner Stadium II of hoger en bij meisjes die sinds minstens één jaar postmenarchaal waren. De patiënten behandeld met simvastatine hadden een bijwerkingenprofiel dat over het algemeen vergelijkbaar was met dat van de patiënten die behandeld werden met placebo. Dosissen hoger dan 40 mg werden niet bestudeerd in deze populatie. In deze beperkte gecontroleerde studie was er geen waarneembaar effect op de groei of de seksuele rijping bij de adolescente jongens of meisjes, of geen effect op de duur van de menstruatiecyclus bij meisjes (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.1). Adolescente meisjes moeten geadviseerd worden over geschikte contraceptiemethoden tijdens de behandeling met simvastatine (zie rubrieken 4.3 en 4.6). Bij patiënten < 18 jaar werden de werkzaamheid en de veiligheid niet bestudeerd gedurende behandelingsperioden > 48 weken en de langetermijneffecten op de fysieke, intellectuele en seksuele rijping zijn onbekend. Simvastatine werd niet bestudeerd bij patiënten jonger dan 10 jaar, noch bij prepuberale kinderen en premenarchale meisjes. Hulpstof(fen) Lactose Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Hypercholesterolemie

Behandeling van primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, als aanvulling op dieet, alsreactie op dieet en andere niet-farmacologische maatregelen (zoals lichaamsbeweging, afvallen)onvoldoende zijn.

Behandeling van homozygote familiale hypercholesterolemie (HoFH) als aanvulling op dieet en anderelipideverlagende behandelingen (b.v. LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet passend zijn.

Cardiovasculaire preventie

Vermindering van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met manifest atherosclerotischcardiovasculair lijden of diabetes mellitus, met een normaal of een verhoogd cholesterol, als aanvullingop correctie van andere risicofactoren en andere cardioprotectieve therapie.

Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg simvastatine.

Hulpstof(fen) met bekend effect: Elke filmomhulde tablet bevat 571,12 mg lactosemonohydraat.

• Tabletkern:

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose

Maïszetmeel, gepregelatiniseerd.

Butylhydroxyanisol (E320)

Magnesiumstearaat

Ascorbinezuur

Citroenzuurmonohydraat

• Tabletomhulling:

Hypromellose (E464)

Lactosemonohydraat

Titaandioxide (E171)

Macrogol

Triacetine

Rood ijzeroxide (E172)

Gebruik van Simvastatine Teva samen met één van de volgende geneesmiddelen kan de kans op spierproblemen vergroten (sommige daarvan zijn ook genoemd in de rubriek hierboven, 'Wanneer mag u dit geneesmiddel niet gebruiken').

 Als u fusidinezuur oraal moet innemen voor de behandeling van een bacteriële infectie moet u tijdelijk stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel. Uw arts zal u vertellen wanneer het veilig is om de behandeling met simvastatine te herstarten. Inname van simvastatine met fusidinezuur kan in zeldzame gevallen leiden tot spierzwakte, gevoeligheid of pijn (rhabdomyolyse). Zie rubriek 4 voor verdere informatie over rhabdomyolyse.

 ciclosporine (vaak gebruikt bij patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan).

 danazol (een kunstmatig hormoon voor de behandeling van endometriose, een aandoening waarbij baarmoederslijmvlies buiten de baarmoeder groeit).

 geneesmiddelen met een werkzame stof zoals itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol of voriconazol (antischimmelmiddelen).

 fibraten met een werkzame stof zoals gemfibrozil en bezafibraat (gebruikt om het cholesterol te verlagen).

 erythromycine, clarithromycine of telithromycine, (antibiotica).

 hiv-proteaseremmers zoals indinavir, nelfinavir, ritonavir en saquinavir (voor de behandeling van hiv).

 antivirale middelen tegen hepatitis C, zoals boceprevir, telaprevir, elbasvir of grazoprevir (gebruikt tegen hepatitis C-virusinfectie).

 nefazodon (gebruikt voor de behandeling van depressie).

 geneesmiddelen met de werkzame stof cobicistat.

 amiodaron (gebruikt voor de behandeling van onregelmatige hartslag).

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.

De volgende termen worden gebruikt om te beschrijven hoe vaak bijwerkingen werden gemeld:

 Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 personen),  Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 personen),  Niet bekend (kan met beschikbare gegevens niet worden bepaald).

De volgende zeldzame ernstige bijwerkingen werden gemeld.

Als een van die ernstige bijwerkingen optreedt, zet u de inname van het geneesmiddel stop en licht u onmiddellijk uw arts in of gaat u naar de spoedgevallendienst van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.

 spierpijn, -gevoeligheid,- zwakte, –krampen, spierscheuring (zeer zelden). In zeldzame gevallen kunnen die spierproblemen ernstig zijn met inbegrip van spierafbraak (rhabdomyolysis) die resulteert in beschadiging van de nieren; en er zijn zeer zelden sterfgevallen opgetreden.

 overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) waaronder:

o zwelling van gezicht, tong en keel, wat moeilijk ademen kan veroorzaken (angio-oedeem).

o ernstige spierpijn gewoonlijk in de schouders en de heupen (polymyalgia rheumatica).

o huiduitslag met zwakte van de spieren van de ledematen en de nek.

o huiduitslag die kan optreden op de huid of zweertjes in de mond (lichenoïde geneesmiddelenerupties) (zeer zelden).

o pijn of ontsteking van de gewrichten.

o ontsteking van de bloedvaten (vasculitis).

o ongewone blauwe plekken, huiduitslag en zwelling (dermatomyositis), netelroos, gevoeligheid van de huid voor de zon, koorts, blozen.

o kortademigheid (dyspnoe) en zich onwel voelen.

o lupusachtig ziektebeeld (met onder andere uitslag, gewrichtsaandoeningen en effecten op de bloedcellen).

 ontsteking van de lever met de volgende verschijnselen: geel worden van de huid en de ogen, jeuk, donkerkleurige urine of bleekkleurige stoelgang, zich moe of zwak voelen, verlies van eetlust; fataal en niet-fataal leverfalen (zeer zelden).

 ontsteking van de alvleesklier, vaak met hevige buikpijn.

De volgende zeer zelden voorkomende ernstige bijwerking is gemeld:

 een ernstige allergische reactie die moeilijk ademen of duizeligheid kan veroorzaken (anafylaxie).

 borstvergroting bij mannen (gynaecomastie.)

De volgende bijwerkingen zijn ook zelden gemeld:

 laag aantal rode bloedcellen (anemie).

 verdoofd gevoel of zwakte van de armen en de benen.

 hoofdpijn, tintelend gevoel, duizeligheid.

 wazig zien en minder goed kunnen zien.

 spijsverteringsstoornissen (buikpijn, verstopping, winderigheid, indigestie, diarree, nausea, braken).

 huiduitslag, jeuk, haaruitval.

 zwakte.

 slaapstoornissen (zeer zelden).

 slecht geheugen (zeer zelden), geheugenverlies, verwarring.

Wanneer mag u dit geneesmiddel niet gebruiken?

 u bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6 van deze bijsluiter.

 als u een actieve leverziekte hebt.

 als u zwanger bent of borstvoeding geeft.

 als u gelijktijdig geneesmiddelen met een of meer van de volgende werkzame stoffen gebruikt:

o itraconazol, ketoconazol, posaconazol of voriconazol (gebruikt bij de behandeling van bepaalde schimmelinfecties).

o erythromycine, clarithromycine of telithromycine (gebruikt bij de behandeling van infecties).

o hiv-proteaseremmers zoals indinavir, nelfinavir, ritonavir of saquinavir (hiv proteaseremmers worden gebruikt bij hiv-infecties).

o boceprevir of telaprevir (gebruikt tegen hepatitis C-virusinfecties).

o nefazodon (gebruikt bij de behandeling van depressie).

o cobicistat.

o gemfibrozil (gebruikt om cholesterol te verlagen).

o ciclosporine (gebruikt bij patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan).

o danazol (een kunstmatig hormoon voor de behandeling van endometriose, een aandoening waarbij baarmoederslijmvlies buiten de baarmoeder groeit).

Gebruik niet meer dan 40 mg Simvastatine Teva als u lomitapide gebruikt (gebruikt om een ernstige en zeldzame genetische cholesterolaandoening te behandelen).

Als u niet zeker weet of u een van bovenstaande geneesmiddelen gebruikt, vraag dit dan aan uw arts.

Zwangerschap Simvastatine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

De veiligheid bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Bij zwangere vrouwen zijn geen gecontroleerde klinische studies met simvastatine verricht. Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van aangeboren afwijkingen na intra-uterine blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. Maar bij analyse van ongeveer 200 prospectief gevolgde zwangerschappen waarbij tijdens het eerste trimester blootstelling aan simvastatine of een andere nauw verwante HMG-CoA-reductaseremmer had plaatsgevonden, was de incidentie van aangeboren afwijkingen vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Dit aantal zwangerschappen was statistisch voldoende om een verhoging van aangeboren afwijkingen ten opzichte van de achtergrondincidentie met een factor 2,5 of meer uit te sluiten.

Hoewel er geen aanwijzigingen zijn dat de incidentie van aangeboren afwijkingen bij nakomelingen van patiënten die simvastatine of een andere nauw verwante HMG-CoA-reductaseremmer hebben gebruikt, afwijkt van die in de algemene populatie, kan behandeling van de moeder met simvastatine bij de foetus een verlaging geven van de concentratie mevalonaat, dat een precursor is van de cholesterolbiosynthese. Atherosclerose is een chronisch proces en staken van de toediening van de lipideverlagende middelen tijdens de zwangerschap heeft waarschijnlijk weinig invloed op het langetermijn risico geassocieerd met primaire hypercholesterolemie. Daarom moet simvastatine niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn, zwanger proberen te worden of die vermoeden dat zij zwanger zijn. Behandeling met simvastatine moet worden opgeschort voor zolang de zwangerschap duurt of tot is vastgesteld dat de vrouw niet zwanger is (zie rubrieken 4.3 en 5.3).

Borstvoeding Het is onbekend of simvastatine of de metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Omdat veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden en gezien de kans op ernstige bijwerkingen, mogen vrouwen die simvastatine gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van simvastatine op de vruchtbaarheid bij de mens. Simvastatine had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).

Dosering

Het doseringsbereik van simvastatine is 5 – 80 mg/dag, oraal als eenmalige dosis 's avonds. Waarnodig moet de dosis worden aangepast met intervallen van niet minder dan 4 weken, tot maximaal 80mg/dag als eenmalige dosis 's avonds. De dosis van 80 mg wordt alleen aanbevolen bij patiënten meternstige hypercholesterolemie en een hoog risico op cardiovasculaire complicaties die detherapeutische doelstellingen niet bereiken met lagere doseringen en bij wie de voordelen naarverwachting opwegen tegen de potentiële risico's.

• Hypercholesterolemie

De patiënt moet op een standaard cholesterolverlagend dieet worden geplaatst en moet tijdensbehandeling met simvastatine met dit dieet doorgaan.

De gebruikelijke aanvangsdosering is 10 – 20 mg/dag als eenmalige dosis 's avonds. Patiënten bij wiehet LDL-C sterk moet worden verlaagd (meer dan 45%) kunnen als aanvangsdosering 20 – 40 mg/dagkrijgen, als eenmalige dosis 's avonds. Waar nodig moet de dosis volgens de hierboven beschrevenrichtlijn worden aangepast.

• Homozygote familiale hypercholesterolemie

Op grond van de resultaten van een gecontroleerd klinisch onderzoek is de aanbevolen startdoseringsimvastatine 40 mg/dag 's avonds. Bij deze patiënten moet simvastatine worden toegepast alsaanvulling op andere lipideverlagende behandelingen (bijv. LDL-aferese) of als dergelijkebehandelingen niet beschikbaar zijn.

Bij patiënten die lomitapide gelijktijdig met simvastatine gebruiken, moet de dosis simvastatine niethoger zijn dan 40 mg/dag.

• Cardiovasculaire preventie

De gebruikelijke dosering van simvastatine is 20 – 40 mg/dag, als eenmalige dosis 's avonds bijpatiënten met een hoog risico op coronaire hartziekten (CHZ, met of zonder hyperlipidemie).Medicamenteuse therapie kan gelijktijdig met dieet en lichaamsbeweging worden ingesteld. Waar nodigmoet de dosering volgens de hierboven beschreven richtlijnen worden aangepast.

Gelijktijdige therapie

Simvastatine is effectief alleen of in combinatie met galzuurbindende harsen. Toediening moet hetzij > 2uur voor of > 4 uur na toediening van een galzuurbindende hars plaatsvinden.

Bij patiënten die simvastatine samen met fibraten, uitgezonderd gemfibrozil offenofibraatgebruiken, mag de dosis simvastatine niet hoger zijn dan 10 mg/dag. Bij patiënten dieamiodaron, amlodipine of verapamil, diltiazem of middelen die elbasvir of grazoprevir bevatten,gelijktijdig met simvastatine gebruiken, mag de dosis simvastatine niet hoger zijn dan 20 mg/dag.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis zou het niet nodig moeten zijn de dosering aan tepassen. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) moeten doseringen boven 10 mg/dag zorgvuldig worden overwogen en, waar dat nodig wordt geacht,voorzichtig worden toegediend.

Ouderen

De dosering hoeft niet te worden aangepast.

Pediatrische patiënten

Bij kinderen en adolescenten (jongens Tanner Stadium II en hoger en meisjes die sinds minstens éénjaar postmenarchaal zijn, 10-17 jaar) met heterozygote familiale hypercholesterolemie is degebruikelijke aanvangsdosering 10 mg eenmaal per dag 's avonds. Kinderen en adolescenten moeteneen standaard cholesterolverlagend dieet volgen voordat de behandeling met simvastatine wordtingesteld; dit dieet moet voortgezet worden tijdens de behandeling met simvastatine.

Het aanbevolen doseringsbereik is 10-40 mg/dag; de maximale aanbevolen dosis is 40 mg/dag. Dedosissen moeten individueel aangepast worden in functie van de aanbevolen doelstelling van debehandeling, volgens de aanbevelingen bij de behandeling van kinderen. Deaanpassingen moeten gemaakt worden met tussenpozen van minimaal 4 weken.

De ervaring met simvastatine bij prepuberale kinderen is beperkt.

Wijze van toediening

Simvastatine Teva wordt oraal toegediend. Simvastatine Teva kan 's avondsals een enkele dosis worden ingenomen.