Rebif Ser Sc 12 X 22 Ug/0,5ml

Dosering Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een snelle gewenning aan het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, aanbevolen dat patiënten starten met een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van 4 weken wordt verhoogd tot de streefdosis aan de hand van het volgende schema:

Week 1-2 20% 8,8 microgram tiw Week 3-4 50% 22 microgram tiw Week 5+ 100% 44 microgram tiw

Eerste demyeliniseringsvoorval De dosering voor patiënten die een eerste demyeliniseringsvoorval hebben ervaren, bedraagt 44 microgram Rebif, driemaal per week toegediend als subcutane injectie.

Relapsing multipele sclerose De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis niet verdragen.

Pediatrische patiënten Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.

De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.

Wijze van toediening Rebif wordt toegediend als subcutane injectie. Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.

Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende behandeling genomen te worden door de behandelend arts.

4.3 Contra-indicaties • Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. • Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Geïndiceerd voor : - de reductie van de frequentie en de ernst van klinische recidieven bij ambulante patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS),gekenmerkt door ten minste 2 aanvallen van gestoorde neurologische functie gedurende de voorafgaande periode van 2 jaar, gevolgd door volledig of onvolledig herstel...

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon-bèta-1a bij mensen. Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk zijn van cytochroom P-450 verminderen. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti�epileptica en sommige klassen antidepressiva. De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet systematisch onderzocht. Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.

Dosering Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een snelle gewenning aan het geneesmiddel en daardoor vermindering van de bijwerkingen, aanbevolen dat patiënten starten met een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van 4 weken wordt verhoogd tot de streefdosis aan de hand van het volgende schema:

Week 1-2 20% 8,8 microgram tiw Week 3-4 50% 22 microgram tiw Week 5+ 100% 44 microgram tiw

Eerste demyeliniseringsvoorval De dosering voor patiënten die een eerste demyeliniseringsvoorval hebben ervaren, bedraagt 44 microgram Rebif, driemaal per week toegediend als subcutane injectie.

Relapsing multipele sclerose De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via subcutane injectie. Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als subcutane injectie, wordt aanbevolen bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis niet verdragen.

Pediatrische patiënten Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of adolescenten. In een retrospectief cohortonderzoek met kinderen werden echter veiligheidsgegevens verzameld over Rebif uit medische dossiers van kinderen (n=52) en adolescenten (n=255). De resultaten van dit onderzoek duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen (2 tot 11 jaar oud) en bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien.

De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie.

Wijze van toediening Rebif wordt toegediend als subcutane injectie. Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.

Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld. Veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar. Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de behandeling met Rebif. Op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende behandeling genomen te worden door de behandelend arts.

4.3 Contra-indicaties • Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. • Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Algemene aanbevelingen Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met toediening van interferon-bèta, waaronder symptomen van het griepachtig syndroom (zie rubriek 4.8). Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.

Trombotische microangiopathie (TMA) Bij gebruik van interferon-bèta-producten zijn gevallen van TMA, gemanifesteerd als trombotische trombocytopenische purpura (TTP) of hemolytisch uremisch syndroom (HUS) gemeld, waaronder fatale gevallen. Voorvallen werden gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling en kunnen optreden na verscheidene weken tot jaren na aanvang van de behandeling met interferon-bèta. Vroege klinische kenmerken zijn trombocytopenie, nieuw ontstane hypertensie, koorts, symptomen van het centrale zenuwstelsel (bijv. verwardheid en parese) en verminderde nierfunctie. Laboratoriumbevindingen die wijzen op TMA omvatten verlaagde trombocytentelling, verhoogd serum lactaatdehydrogenase (LDH) ten gevolge van hemolyse en schistocyten (erythrocytfragmentatie) op een bloeduitstrijkje. Daarom worden, als klinische kenmerken van TMA worden waargenomen, verdere tests van de bloedplaatjesniveaus, serum LDH, bloeduitstrijkjes en nierfunctie aanbevolen. Als TMA wordt gediagnosticeerd, is een snelle behandeling vereist (waarbij plasma-uitwisseling moet worden overwogen) en wordt een onmiddellijke staking van Rebif aanbevolen.

Depressie en zelfmoordgedachten Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.3). Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik. Aan patiënten die Rebif ontvangen dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts. Patiënten die symptomen van depressie vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en dienovereenkomstig te worden behandeld. Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).

Convulsieve aandoeningen Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsieve aandoeningen, bij diegenen die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica (zie rubriek 4.5 en 4.8).

Hartaandoeningen Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon-bèta-1a. Symptomen van het griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon-bèta-1a, kunnen belastend blijken voor patiënten met hartaandoeningen.

Necrose op de injectieplaats Necrose op de injectieplaats (NIP) is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8). Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om: • een aseptische wijze van injecteren te volgen. • bij elke toediening steeds een andere injectieplaats te kiezen. De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het bijzonder indien reacties op de injectieplaats zijn opgetreden. Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties. Bij aanwezigheid van multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is. Patiënten met enkelvoudige laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.

Leverafwijkingen In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanineaminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN). Bij afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALAT spiegels worden gecontroleerd aan het begin van de behandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna op periodieke basis. Dosis vermindering moet overwogen worden als ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgt. De dosering kan geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn. Rebif moet voorzichtig worden gestart bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALAT (meer dan 2,5 keer de BVN). Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen van leverafwijkingen voordoen. Evenals andere interferon-bèta's kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken, inclusief acuut leverfalen (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen van ernstige leverbeschadiging traden binnen de eerste zes maanden van de behandeling op. Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch disfunctioneren van de lever is niet bekend. Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.

Nier- en urinewegaandoeningen Nefrotisch syndroom Tijdens behandeling met interferon-bèta-producten zijn gevallen gemeld van nefrotisch syndroom met verschillende onderliggende nefropathieën, waaronder focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) met collaps, minimal-change nephrotic syndrome (MCNS), membrano-proliferatieve glomerulonefritis (MPGN) en membraneuze glomerulopathie (MGP). Gevallen zijn gemeld op diverse tijdpunten tijdens behandeling en kunnen na vele jaren van behandeling met interferon-bèta optreden. Periodieke controle van vroege klachten of symptomen, bijvoorbeeld oedeem, proteïnurie en nierfunctiestoornis, wordt aanbevolen, met name bij patiënten met een hoger risico op een nierziekte. Nefrotisch syndroom moet onmiddellijk worden behandeld en er moet overwogen worden of behandeling met Rebif moet worden gestaakt.

Afwijkingen van laboratoriumwaarden Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen. Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal bloedplaatjes.

Schildklierafwijkingen Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden. Bepaling van de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het begin van de behandeling. Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).

Ernstige nier- of leverfunctiestoornis en ernstige beenmergsuppressie Bij het toedienen van interferon-bèta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.

Neutraliserende antilichamen Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon-bèta-1a ontstaan. De exacte incidentie van de antilichamen is tot op heden onzeker. Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden behandelen met Rebif 22 microgram ongeveer 24% van de patiënten blijvende serum-antilichamen ontwikkelen tegen interferon-bèta-1a. Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze de farmacodynamische respons op interferon-bèta-1a afzwakt (bèta-2-microglobuline en neopterine). Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig opgehelderd is, wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde invloed op klinische en MRI parameters. Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif en neutraliserende antilichamen heeft, dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van verdere behandeling met Rebif af te wegen. Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities van een positieve titer maken het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te vergelijken.

Andere vormen van multipele sclerose Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met multipele sclerose. Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multipele sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.

Hulpstoffen Natriumgehalte Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Benzylalcohol Dit geneesmiddel bevat benzylalcohol. Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken. Patiënten jonger dan 3 jaar moeten worden gemonitord ter controle op respiratoire symptomen. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, moeten worden geïnformeerd over het potentiële risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd kan ophopen en metabole acidose kan veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie, vanwege het potentiële risico van de hulpstof benzylalcohol die zich in de loop van de tijd kan ophopen en metabole acidose kan veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon-bèta-1a bij mensen. Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk zijn van cytochroom P-450 verminderen. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti-epileptica en sommige klassen antidepressiva. De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet systematisch onderzocht. Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.

• Aanvang van de behandeling tijdens zwangerschap.
• Overgevoeligheid voor natuurlijk of recombinant interferon-bèta of voor één van de in"Samenstelling" vermelde hulpstoffen.
• Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordneigingen .

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) van registers en postmarketingervaring duidt niet op een verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen na blootstelling aan interferon-bèta vóór de conceptie of een dergelijke blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. De duur van blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is echter niet eenduidig, omdat gegevens werden verzameld toen het gebruik van interferon-bèta gecontra-indiceerd was tijdens de zwangerschap en de behandeling wellicht werd onderbroken bij vaststelling en/of bevestiging van de zwangerschap. Ervaring met blootstelling tijdens het tweede en het derde trimester is zeer beperkt. Op basis van dieronderzoek (zie rubriek 5.3) is er mogelijk een verhoogd risico op spontane abortus. Het risico op spontane abortus bij zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan interferon-bèta kan niet adequaat worden beoordeeld op basis van de momenteel beschikbare gegevens, maar tot dusver duiden de gegevens niet op een verhoogd risico. Het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap kan worden overwogen indien dit klinisch nodig is. Borstvoeding Beperkte informatie die beschikbaar is over de overdracht van interferon-bèta-1a in de moedermelk, in combinatie met de chemische/fysiologische kenmerken van interferon-bèta, duidt erop dat de interferon-bèta-1a-gehaltes die in de moedermelk worden uitgescheiden, verwaarloosbaar zijn. Er worden geen schadelijke effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht. Rebif kan tijdens borstvoeding worden gebruikt. Vruchtbaarheid De effecten van Rebif op de vruchtbaarheid zijn niet onderzocht.

Volwassenen en kinderen

• Aanbevolen dosering: 44 mcg, 3 x per week
• Lagere dosering: 22 mcg, 3 x per week bi
  • patiënten die de hoge dosis niet verdragen
  • kinderen van 2 tot 17 jaar (beperkte gegevens)

Toedieningswijze

• Toegediend via subcutane injectie