Pegasys 180mcg Voorgev.spuit 4x0,5ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Psychiatrische aandoeningen en centraal zenuwstelsel (CZS): Ernstige effecten op het centraal zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens behandeling met Pegasys. Deze effecten zijn zelfs na het staken van de behandeling waargenomen, voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden. Andere effecten op het centraal zenuwstelsel waaronder agressief gedrag (soms tegen anderen gericht, zoals neiging tot moord), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen van mentale staat zijn waargenomen met alfa-interferonen. Alle patiënten moeten nauwgezet gecontroleerd worden op klachten en symptomen van psychiatrische aandoeningen. Indien symptomen van psychiatrische aandoeningen optreden moet de voorschrijvende arts denken aan de potentiële ernst van deze bijwerkingen en moet de noodzaak van een adequate therapeutische behandeling overwogen worden. Wanneer de symptomen aanhouden of verergeren, of wanneer suïcidale gedachten zijn waargenomen, wordt staken van de behandeling met Pegasys aanbevolen en moet de patiënt gecontroleerd worden, met psychiatrische interventie indien nodig. Patiënten met bestaande, of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen: Wanneer behandeling met Pegasys noodzakelijk geacht wordt bij patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen, of bij patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, dan moet de behandeling slechts begonnen worden nadat geschikte individuele diagnostische en therapeutische behandeling van de psychiatrische aandoening verzekerd is. Het gebruik van Pegasys bij kinderen en adolescenten met een bestaande of eerdere ernstige psychiatrische aandoening is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Patiënten die middelen gebruiken/misbruiken: HCV-geïnfecteerde patiënten met een gelijktijdig optredende stoornis in het gebruik van middelen (alcohol, cannabis, etc.) hebben een verhoogd risico om psychiatrische stoornissen te ontwikkelen of een verergering van bestaande psychiatrische stoornissen te krijgen bij behandeling met interferon-alfa. Als behandeling met interferon-alfa nodig wordt geacht bij deze patiënten, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op andere verslavingen nauwgezet beoordeeld en adequaat gemanaged worden voordat begonnen wordt met behandeling. Indien nodig moet een interdisciplinaire aanpak, waarbij een psychiatrisch zorgverlener of verslavingsspecialist betrokken is, overwogen worden om de patiënt te evalueren, behandelen en te volgen. Patiënten moeten nauwgezet gecontroleerd worden tijdens behandeling en zelfs na het stoppen van de behandeling. Vroege interventie bij heroptreden of ontwikkeling van psychiatrische stoornissen en middelengebruik is aanbevolen.

Groei en ontwikkeling (kinderen en adolescenten): Gedurende de behandeling met Pegasys +/- ribavirine tot 48 weken van patiënten van 3 tot 17 jaar kwamen gewichtsverlies en groeiremming vaak voor (zie rubriek 4.8 en 5.1). Het te verwachten voordeel van de behandeling moet zorgvuldig op individuele basis afgewogen worden tegen de veiligheidsresultaten die gevonden zijn voor kinderen en adolescenten in klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8 en 5.1). Het is van belang om in overweging te nemen dat de behandeling met Pegasys +/- ribavirine een groeiremming induceerde gedurende de behandeling, waarvan onduidelijk is of deze reversibel is. Het risico op groeiremming moet afgewogen worden tegen de ziektekarakteristieken van het kind, zoals bewijs van ziekteprogressie (zichtbare fibrose), comorbiditeiten die de ziekte mogelijk negatief beïnvloeden (zoals een HIV-co-infectie), als ook prognostische factoren voor een respons (bij HBV-infectie vooral HBV-genotype en ALAT-waarden; bij HCV-infectie vooral HCV-genotype en HCV-RNA-waarden) (zie rubriek 5.1). Waar mogelijk moet het kind na de puberale groeispurt behandeld worden, om het risico op een groeiremming te verminderen. Er zijn geen gegevens over de langetermijneffecten op seksuele rijping. Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden. Laboratoriumtesten voor en tijdens de behandeling Voorafgaand aan de Pegasys-behandeling worden bij alle patiënten standaard hematologische en biochemische laboratoriumtesten aanbevolen. De volgende criteria kunnen als baseline voor het begin van de behandeling worden beschouwd: - Trombocytenaantal ≥ 90.000 cellen/mm3 - ANC ≥ 1.500 cellen/mm3 - Doeltreffende controle van de schildklierfunctie (TSH en T4) Na 2 en na 4 weken moeten hematologische testen worden herhaald en na 4 weken moeten biochemische testen worden uitgevoerd. Verdere testen moeten periodiek tijdens de behandeling worden uitgevoerd (inclusief controle op glucose). In klinische studies werd Pegasys-behandeling in verband gebracht met een daling in het totaal aantal witte bloedcellen (WBC) en ANC, doorgaans beginnend binnen de eerste 2 weken van de behandeling (zie rubriek 4.8). Een voortschrijdende daling na 8 weken behandeling kwam niet vaak voor. De daling van het ANC was reversibel na verlaging van de dosis of na afbreken van de behandeling (zie rubriek 4.2). Het ANC bereikte bij de meerderheid van de patiënten in 8 weken normale waarden en keerde bij alle patiënten na ongeveer 16 weken terug naar de aanvangswaarde. Pegasys-behandeling is in verband gebracht met een daling van het aantal trombocyten dat tijdens de observatieperiode na de behandeling terugkeerde tot het niveau van voor de behandeling (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen kan een wijziging van de dosis nodig zijn (zie rubriek 4.2). Anemie (hemoglobine < 10 g/dl) werd in klinische studies waargenomen bij tot 15% van de CHC-patiënten tijdens de gecombineerde behandeling van Pegasys en ribavirine. De frequentie hangt af van de behandelduur en de dosis ribavirine (zie rubriek 4.8). Bij de vrouwelijke populatie is het risico van de ontwikkeling van anemie hoger.

Men moet voorzichtig zijn wanneer Pegasys in combinatie met myelosuppressieve middelen wordt toegediend. Pancytopenie en beenmergsuppressie zijn gemeld in de literatuur en manifesteerden zich 3 tot 7 weken na gelijktijdige toediening van een peginterferon en ribavirine met azathioprine. Deze myelotoxiciteit was reversibel binnen 4 tot 6 weken na staken van HCV antivirale behandeling en gelijktijdig toegediende azathioprine en trad niet opnieuw op na herintroductie van één van de behandelingen alleen (zie rubriek 4.5). Het gebruik van Pegasys en ribavirine combinatietherapie bij CHC-patiënten waarbij eerdere behandeling ontoereikend was, is nog niet voldoende onderzocht bij patiënten waarbij eerdere behandeling door hematologische bijwerkingen werd onderbroken. Artsen die de behandeling bij deze patiënten overwegen, moeten de risico's nauwkeurig afwegen tegen de voordelen van herbehandeling. Endocriene stelsel Bij het gebruik van alfa-interferonen, waaronder Pegasys, zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van reeds bestaande schildklieraandoeningen gemeld. Voor aanvang van de Pegasys-behandeling moet een TSH- en T4-bepaling gedaan worden. Pegasys-behandeling kan ingesteld of voortgezet worden als de TSH-waarden door farmaceutische middelen binnen de normaalwaarden kunnen worden gehouden. Tijdens de behandeling moeten de TSH-waarden bepaald worden als zich bij een patiënt symptomen ontwikkelen die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie (zie rubriek 4.8). Hypoglykemie, hyperglykemie en diabetes mellitus zijn waargenomen na behandeling met Pegasys (zie rubriek 4.8). Patiënten met deze aandoeningen die niet voldoende onder controle kunnen worden gehouden met behulp van medicatie mogen niet met Pegasys monotherapie of Pegasys/ribavirine combinatietherapie beginnen. Patiënten die deze aandoeningen ontwikkelen tijdens de behandeling en waarbij de aandoeningen niet voldoende onder controle kunnen worden gehouden met behulp van medicatie moeten stoppen met de behandeling met Pegasys of Pegasys/ribavirine (zie rubriek 4.3). Cardiovasculair stelsel Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferonbehandelingen, waaronder Pegasys. Het wordt aanbevolen dat bij patiënten met reeds bestaande cardiale afwijkingen voorafgaand aan de behandeling met Pegasys een elektrocardiogram wordt gemaakt. Bij elke verslechtering van de cardiovasculaire status moet de behandeling onderbroken of gestaakt worden. Anemie kan bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening een dosisverlaging of stoppen van ribavirine noodzakelijk maken (zie rubriek 4.2). Leverfunctie Bij patiënten bij wie tijdens de behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, moet Pegasys gestaakt worden. Toenames in de ALAT-spiegels boven baseline zijn waargenomen bij patiënten behandeld met Pegasys, onder wie patiënten met CHC en CHB met een virologische respons. Leverenzymen en de leverfunctie moeten regelmatig worden gecontroleerd bij patiënten die langetermijntherapie met Pegasys krijgen. Wanneer, ondanks de dosisverlaging, de toename in ALAT-spiegels progressief en klinisch significant is of gepaard gaat met verhoogd direct bilirubine, moet de behandeling worden gestopt (zie rubriek 4.2 en 4.8). In tegenstelling tot bij CHC zijn bij CHB exacerbaties van de ziekte tijdens de behandeling niet ongebruikelijk en deze worden gekenmerkt door tijdelijke en mogelijk significante verhogingen van serum ALAT. In klinische studies met Pegasys bij HBV gingen sterke aminotransferaseverhogingen samen met milde veranderingen in andere waarden van de leverfunctie en zonder bewijs van leverdecompensatie. Bij ongeveer de helft van het aantal verhogingen dat 10 x ULN overschrijdt, werd de Pegasys-dosering verlaagd of de behandeling onderbroken totdat de aminotransferaseverhogingen afnamen, terwijl bij de overige gevallen de behandeling onveranderd voortgezet werd. Frequentere controle van de leverfunctie werd aanbevolen in alle gevallen. Overgevoeligheid Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bijv. urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie) zijn zelden waargenomen tijdens alfa-interferonbehandeling. Als dit gebeurt, moet de behandeling gestaakt worden en moet onmiddellijk de vereiste medische behandeling ingesteld worden. Onderbreking van de behandeling is niet nodig bij voorbijgaande huiduitslag. Auto-immuunziekte De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten is gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen. Patiënten met een predispositie voor het krijgen van auto-immuunziekten, kunnen een verhoogd risico lopen. Patiënten met klachten of symptomen die overeenkomen met die van auto-immuunziekten moeten zorgvuldig geëvalueerd worden en de baat-risico balans van een voortgezette behandeling moet opnieuw beoordeeld worden (zie ook Endocriene stelsel in rubriek 4.4 en 4.8). Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met CHC die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale behandeling worden gestopt en corticosteroïdenbehandeling worden besproken (zie rubriek 4.8). Koorts/infecties Hoewel koorts gepaard kan gaan met het griepachtige syndroom dat vaak gemeld wordt tijdens interferonbehandeling, moeten andere oorzaken van persisterende koorts, voornamelijk ernstige infecties (bacterieel, viraal, mycotisch), worden uitgesloten, vooral bij patiënten met neutropenie. Ernstige infecties (bacterieel, viraal, mycotisch) en sepsis zijn gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen, waaronder Pegasys. Er moet onmiddellijk worden gestart met geschikte anti-infectieve behandeling en staken van de behandeling moet overwogen worden. Veranderingen betreffende het oog Retinopathie waaronder bloedingen van de retina, "cotton wool spots", papiloedeem, opticusneuropathie en obstructie van de arterie of vene van de retina die kan leiden tot verlies van gezichtsvermogen, zijn in zeldzame gevallen gemeld bij Pegasys. Alle patiënten moeten voorafgaand aan de behandeling een oogonderzoek ondergaan. Elke patiënt met klachten over vermindering of verlies van gezichtsvermogen moet direct een volledig oogonderzoek ondergaan. Volwassen en pediatrische patiënten met een reeds bestaande oogaandoening (bijv. diabetische of hypertensieve retinopathie) moeten tijdens de behandeling met Pegasys regelmatig oftalmologisch onderzocht worden. De behandeling met Pegasys moet gestaakt worden bij patiënten bij wie nieuwe oftalmologische aandoeningen ontstaan of bij wie deze aandoeningen verergeren. Pulmonale veranderingen Pulmonale symptomen waaronder dyspnoe, pulmonale infiltraten, pneumonie en pneumonitis, zijn gemeld tijdens de behandeling met Pegasys. In geval van persisterende of onverklaarbare pulmonale infiltraten of een verminderde longfunctie moet de behandeling gestaakt worden. Huidaandoening Het gebruik van alfa-interferonen is in verband gebracht met exacerbatie of provocatie van psoriasis en sarcoïdose. Pegasys moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met psoriasis en in gevallen van nieuwe of verergering van psoriasislaesies moet staken van de behandeling overwogen worden. Transplantatie De veiligheid en de effectiviteit van een behandeling met Pegasys en ribavirine bij patiënten met een levertransplantatie of andere transplantaties zijn niet vastgesteld. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. HIV-HCV-co-infectie Raadpleeg de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden met de HCV-behandeling om geïnformeerd te worden over toxiciteit, voor mogelijkheden om deze in de hand te houden en de mogelijkheid tot overlappende toxiciteit met Pegasys met of zonder ribavirine, specifiek voor ieder product. In studie NR15961 was de incidentie van pancreatitis en/of lactaatacidose 3% (12/398) voor patiënten die gelijktijdig behandeld werden met stavudine en interferonbehandeling, met of zonder ribavirine. Bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HIV en die behandeld worden met "Highly Active Anti-Retroviral Therapy" (HAART), kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van lactaatacidose. Daarom is voorzichtigheid geboden als Pegasys en ribavirine toegevoegd worden aan een HAART behandeling (zie SmPC van ribavirine). Bij patiënten met een co-infectie en met gevorderde cirrose die HAART gebruiken, kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van leverdecompensatie en mogelijk overlijden als ze behandeld worden met ribavirine in combinatie met interferonen, waaronder Pegasys. Uitgangsvariabelen bij cirrosepatiënten met co-infectie die geassocieerd kunnen zijn met leverdecompensatie omvatten: verhoogd serum bilirubine, verlaagd hemoglobine, verhoogd alkalische fosfatase of verlaagd aantal trombocyten en behandeling met didanosine (ddI). Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5). Tijdens de behandeling moeten patiënten met co-infectie nauwgezet gecontroleerd worden op klachten en symptomen van leverdecompensatie (waaronder ascites, encefalopathie, varicesbloeding, verminderde synthesefunctie van de lever: bijv. Child-Pugh score van 7 of hoger). De Child-Pugh score kan beïnvloed worden door factoren gerelateerd aan de behandeling (bijv. indirecte hyperbilirubinemie, verlaagd albumine) en is niet noodzakelijkerwijs toe te schrijven aan leverdecompensatie. Behandeling met Pegasys moet onmiddellijk worden gestaakt bij patiënten met leverdecompensatie. Voor patiënten met een HIV-HCV-co-infectie zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met CD4-waarden van minder dan 200 cellen/μl. Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-waarden. Dentale en periodontale aandoeningen Dentale en periodontale aandoeningen, die kunnen leiden tot het verlies van tanden en kiezen, zijn gemeld bij patiënten die behandeld worden met Pegasys/ribavirine combinatietherapie. Tevens kan een droge mond een ongunstige invloed hebben op het gebit en de slijmvliezen van de mond bij langetermijnbehandeling met de combinatie Pegasys en ribavirine. Patiënten moeten hun gebit tweemaal per dag grondig poetsen en hun gebit regelmatig laten controleren. Tevens kunnen enkele patiënten last krijgen van braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze geadviseerd worden hun mond na het braken grondig te spoelen.

Chronische hepatitis B

• HBeAg-positieve of negatieve chronische hepatitis B bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose

Chronische hepatitis C

• Bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of een co-infectie met klinisch stabiele HIV

1. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon van 1 ml oplossing bevat 180 microgram peginterferon-alfa-2a*.

De sterkte geeft de hoeveelheid van het interferon-alfa-2a-deel van het peginterferon-alfa-2a weer, zonder rekening te houden met de pegylering.

*Het actieve bestanddeel, peginterferon-alfa-2a, is een covalent conjugaat van het eiwit interferon-alfa-2a dat geproduceerd is door recombinant DNA-technologie in Escherichia coli met bis-[monomethoxypolyethyleenglycol].

De sterkte van dit geneesmiddel mag niet vergeleken worden met een ander gepegyleerd of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse. Voor meer informatie, zie rubriek 5.1.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke injectieflacon van 1 ml bevat 10 mg benzylalcohol. Elke injectieflacon van 1 ml bevat 0,05 mg polysorbaat 80.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Toediening van 180 microgram Pegasys eenmaal per week gedurende 4 weken bij gezonde mannelijke personen toonde geen enkel effect op de farmacokinetische profielen van mefenytoïne, dapson, debrisoquine en tolbutamide, hetgeen erop zou kunnen wijzen dat Pegasys geen effect heeft op de metabole activiteit in vivo van cytochroom P450 3A4, 2C9, 2C19 en 2D6 iso-enzymen. In dezelfde studie werd een 25% toename van de AUC van theofylline (marker van cytochroom P450 1A2 activiteit) waargenomen, hetgeen aantoont dat Pegasys cytochroom P450 1A2-activiteit remt. Bij patiënten die theofylline en Pegasys tegelijkertijd gebruiken, moeten de serumconcentraties van theofylline gecontroleerd worden en moet de dosis van theofylline dienovereenkomstig worden aangepast. De interactie tussen theofylline en Pegasys is waarschijnlijk maximaal na meer dan 4 weken Pegasys-behandeling. Patiënten met HCV-mono-infectie en patiënten met HBV-mono-infectie Tijdens een farmacokinetisch onderzoek onder 24 patiënten met HCV die gelijktijdig een onderhoudsbehandeling met methadon (mediane dosering van 95 mg, variërend van 30 mg tot 150 mg) ontvingen, werd behandeling met Pegasys 180 microgram subcutaan eenmaal per week gedurende 4 weken geassocieerd met gemiddelde methadonspiegels die 10% tot 15% hoger waren ten opzichte van baseline. De klinische significantie van deze bevinding is onbekend, patiënten moeten echter gecontroleerd worden op symptomen van methadonvergiftiging. Met name bij patiënten die een hoge dosis methadon krijgen, moet rekening worden gehouden met het risico op QTc-verlenging. Ribavirine kan interfereren met het azathioprinemetabolisme, doordat het een remmend effect heeft op inosine monofosfaat dehydrogenase. Dit kan mogelijk leiden tot een accumulatie van 6- methylthioinosine monofosfaat (6-MTIMP), wat is geassocieerd met myelotoxiciteit bij patiënten die worden behandeld met azathioprine. Het gelijktijdig gebruik van peginterferon-alfa-2a en ribavirine met azathioprine moet worden vermeden. In individuele gevallen waar het voordeel van het gelijktijdig toedienen van ribavirine met azathioprine het potentiële risico rechtvaardigt, wordt nauwgezette hematologische controle aanbevolen tijdens het gelijktijdige gebruik met azathioprine om signalen van myelotoxiciteit te identificeren, waarna de behandeling met deze geneesmiddelen moet worden beëindigd (zie rubriek 4.4). Resultaten uit farmacokinetische substudies van cruciale fase III-studies toonden geen farmacokinetische interactie aan van lamivudine op Pegasys bij HBV-patiënten of tussen Pegasys en ribavirine bij HCV-patiënten. In een klinische studie is de combinatie van telbivudine 600 mg per dag met gepegyleerd interferon�alfa-2a 180 microgram eenmaal per week subcutaan toegediend bij de behandeling van HBV onderzocht. Deze studie geeft aan dat de combinatie geassocieerd wordt met een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze gebeurtenissen is niet bekend, waardoor de combinatiebehandeling met telbivudine en andere interferonen (gepegyleerd of standaard) ook een hoger risico met zich mee kan brengen. Bovendien is het voordeel van de combinatie van telbivudine met interferon-alfa (gepegyleerd of standaard) momenteel niet vastgesteld. Daarom is de combinatie van Pegasys met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Patiënten met HIV-HCV-co-infectie Er is geen duidelijk bewijs van geneesmiddeleninteractie waargenomen bij 47 patiënten met HIV�HCV-co-infectie die een 12 weken durende farmacokinetische substudie naar de effecten van ribavirine op de intracellulaire fosforylering van enkele nucleoside reverse transcriptase remmers (lamivudine en zidovudine of stavudine) afrondden. Echter, als gevolg van de hoge variabiliteit, waren de betrouwbaarheidsintervallen zeer breed. Plasma blootstelling aan ribavirine bleek niet beïnvloed te zijn door gelijktijdige toediening van nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTI's). Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen. Blootstelling aan didanosine of zijn actieve metaboliet (dideoxyadenosine 5'-trifosfaat) is in-vitro verhoogd wanneer didanosine gelijktijdig met ribavirine toegediend wordt. Meldingen van fataal leverfalen, perifere neuropathie, pancreatitis en symptomatische hyperlactatemie/lactaatacidose zijn gedaan bij gebruik van ribavirine. Exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine onderdeel was van het gebruikte HIV behandelregime. Het exacte mechanisme moet echter nog opgehelderd worden. Het gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4). Het moet worden overwogen om zidovudine te vervangen in een antiretroviraal combinatiebehandelregime als dit reeds is ingesteld. Dit zou voornamelijk belangrijk zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Chronische hepatitis B bij volwassen patiënten In klinische studies met 48 weken behandeling en 24 weken follow-up was het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de gemelde bijwerkingen opmerkelijk lager bij CHB-patiënten die behandeld werden met Pegasys-monotherapie in vergelijking tot CHC-patiënten die behandeld werden met Pegasys-monotherapie (zie Tabel 9). Bijwerkingen kwamen voor bij 88% van de met Pegasys behandelde patiënten, in vergelijking met 53% van de patiënten uit de lamivudinevergelijkingsgroep, terwijl 6% van de met Pegasys behandelde en 4% van de met lamivudine behandelde patiënten ernstige bijwerkingen kregen tijdens de studies. Bijwerkingen of afwijkingen in de laboratoriumwaarden resulteerden bij 5% van de patiënten in beëindiging van de Pegasys-behandeling, terwijl minder dan 1% van de patiënten de lamivudinebehandeling beëindigde vanwege deze redenen. Het percentage patiënten met cirrose dat de behandeling beëindigde, was vergelijkbaar met dat voor de gehele populatie in elke behandelgroep. Chronische hepatitis C bij volwassen patiënten De frequentie en de ernst van de meest voorkomende bijwerkingen bij Pegasys komen overeen met die welke gemeld zijn met interferon-alfa-2a (zie Tabel 9). De meest frequent gemelde bijwerkingen bij Pegasys 180 microgram waren meestal licht tot matig ernstig en ze waren behandelbaar zonder dat aanpassing van de dosis of stoppen van de behandeling noodzakelijk was. Chronische hepatitis C in eerdere non-responder patiënten In het algemeen was het veiligheidsprofiel van Pegasys in combinatie met ribavirine bij eerdere non-responder patiënten gelijk aan dat bij niet eerder behandelde patiënten. In een klinische studie werden patiënten die niet gereageerd hadden op gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine behandeling, behandeld gedurende 48 of 72 weken. De frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de studie in verband met bijwerkingen of abnormale laboratoriumwaarden door de Pegasys-behandeling en ribavirine-behandeling was respectievelijk 6% en 7% in de 48 weken arm en respectievelijk 12% en 13% in de 72 weken arm. Evenzo was bij patiënten met cirrose of transitie naar cirrose, de frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de Pegasys-behandeling en ribavirine-behandeling hoger in de 72 weken behandelarm (13% en 15%) dan in de 48 weken arm (6% en 6%). Patiënten die zich terugtrokken uit voorafgaande behandeling met gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine vanwege hematologische toxiciteit werden uitgesloten van deelname aan deze studie. In een andere klinische studie werden non-responder patiënten, met gevorderde fibrose of cirrose (Ishak-score van 3 tot 6) en een trombocytenaantal bij aanvang zo laag als 50.000 cellen/mm3, behandeld gedurende 48 weken. Abnormale hematologische laboratoriumwaarden die werden gezien tijdens de eerste 20 weken van de studie waren anemie (26% van de patiënten ervoer een hemoglobinewaarde van < 10 g/dl), neutropenie (30% ervoer een ANC < 750 cellen/mm3) en trombocytopenie (13% ervoer een trombocytenaantal van < 50.000 cellen/mm3) (zie rubriek 4.4). Chronische hepatitis C- en HIV-co-infectie Bij patiënten met HIV-HCV-co-infectie waren de klinische bijwerkingsprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan de profielen waargenomen bij patiënten met HCV-mono-infectie. Bij HIV-HCV-patiënten die Pegasys en ribavirine als combinatietherapie gebruikten zijn nog andere bijwerkingen gemeld bij ≥ 1% en ≤ 2% van de patiënten: hyperlactacidemie/lactaatacidose, influenza, pneumonie, affectlabiliteit, apathie, tinnitus, faryngolaryngeale pijn, cheilitis, verworven lipodystrofie en chromaturie. Behandeling met Pegasys was geassocieerd met een verlaging van het absolute aantal CD4+ cellen binnen de eerste 4 weken zonder een reductie van het percentage CD4+ cellen. De afname van het aantal CD4+ cellen was reversibel na verlaging van de dosis of staken van de behandeling. Het gebruik van Pegasys had geen waarneembare negatieve invloed op de controle van de HIV viremie gedurende de behandeling of follow-up. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de veiligheid voor patiënten met een co-infectie en < 200 CD4+ cellen/μl. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm Tabel 9 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens Pegasys monotherapie bij volwassen patiënten met CHB of CHC en met Pegasys in combinatie met ribavirine bij patiënten met CHC. Bijwerkingen gemeld in klinische studies worden als volgt in frequentie gecategoriseerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Voor spontane meldingen van bijwerkingen afkomstig van post-marketing ervaring, is de frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De bijwerkingen worden weergegeven in afnemende mate van ernst binnen elke frequentie-categorie.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor alfa interferonen of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen
• Auto-immuun hepatitis
• Ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose
• Een ernstige reeds bestaande hartaandoening in de anamnese, waaronder een instabiele hartaandoening of een hartaandoening die niet onder controle is, in de voorgaande zes maanden
• HIV-HCV-patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6, behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir
• Combinatie met telbivudine)
• Neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol ( voor benzylalcohol)
• De aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten, met name ernstige depressie, suïcidale gedachten of zelfmoordpoging

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van peginterferon-alfa-2a bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek met interferon-alfa-2a is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3) en het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding Het is niet bekend of peginterferon-alfa-2a/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Vanwege de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens over de effecten van peginterferon-alfa-2a op de vruchtbaarheid van vrouwen. Een verlenging van de menstruele cyclus is waargenomen met peginterferon-alfa-2a bij vrouwelijke apen (zie rubriek 5.3). Het gebruik samen met ribavirine Bij alle diersoorten die blootgesteld werden aan ribavirine, werden aanzienlijke teratogene en/of embryocide effecten aangetoond. De behandeling met ribavirine is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen. Er moet de uiterste zorg besteed worden aan het voorkomen van zwangerschap bij vrouwelijke patiënten of bij de partners van mannelijke patiënten die Pegasys gebruiken in combinatie met ribavirine. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een effectieve anticonceptiemethode toepassen tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na beëindiging van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectieve anticonceptiemethode toepassen tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na beëindiging van de behandeling. Lees ook de SmPC van ribavirine.

Chronische hepatitis B

• 180 mcg, 1 x /week gedurende 48 weken

Chronische hepatitis C

• 180 mcg, 1 x /week gedurende 48 weken (soms 24 weken, zie bijsluiter)

Toedieningswijze

• Subcutaan in de buik of dij
• Instructies voor injectie: zie patiëntenbijsluiter