Celsentri Comp Pell 60 X 150mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Leveraandoeningen De veiligheid en werkzaamheid van maraviroc zijn niet specifiek bestudeerd bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen. Er zijn met maraviroc geassocieerde gevallen van levertoxiciteit en leverfalen met allergische kenmerken gemeld. Daarnaast werd een toename van bijwerkingen in de lever waargenomen met maraviroc tijdens studies bij reeds eerder behandelde met hiv geïnfecteerde patiënten, hoewel er geen algemene toename was van graad 3/4 afwijkingen van de ACTG-leverfunctietest (zie rubriek 4.8). Lever- en galaandoeningen werden soms gemeld bij niet eerder behandelde patiënten en waren gelijkmatig verdeeld tussen de behandelingsgroepen (zie rubriek 4.8). Bij patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een verhoogde frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie; zij dienen te worden gecontroleerd volgens de standaard medische praktijk. Beëindiging van de behandeling met maraviroc moet ten sterkste worden overwogen bij elke patiënt met verschijnselen of symptomen van acute hepatitis, met name als er een verdenking is van geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheid of bij een combinatie van verhoogde levertransaminasen met huiduitslag of andere systemische symptomen die wijzen op een mogelijke overgevoeligheid (bijv. jeukende huiduitslag, eosinofilie of verhoogd IgE). Gegevens bij patiënten met een hepatitis B- en/of hepatitis C-coïnfectie zijn beperkt (zie rubriek 5.1). Voorzichtigheid is geboden wanneer deze patiënten worden behandeld. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B en/of hepatitis C, zie de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen. Er is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van maraviroc bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties Overgevoeligheidsreacties, waaronder ernstige en potentieel levensbedreigende bijwerkingen, zijn gemeld bij die patiënten die maraviroc innamen, in de meeste gevallen gelijktijdig met andere geneesmiddelen die met deze reacties in verband zijn gebracht. Deze reacties omvatten huiduitslag, koorts, en soms orgaandisfunctie en leverfalen. Stop onmiddellijk met maraviroc en andere verdachte middelen indien er klachten of symptomen van ernstige huid- of overgevoeligheidsreacties ontstaan. De klinische status en relevante bloedwaarden moeten worden gecontroleerd en een passende symptomatische behandeling dient te worden gestart. Cardiovasculaire veiligheid Er bestaan beperkte gegevens over het gebruik van maraviroc bij patiënten met een ernstige cardiovasculaire aandoening, daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met maraviroc worden behandeld. In de belangrijkste studies bij eerder behandelde patiënten kwamen gevallen van coronaire hartziekte vaker voor bij patiënten die behandeld werden met maraviroc dan bij patiënten behandeld met placebo (11 gedurende 609 patiëntjaren vs. 0 gedurende 111 follow-up patiëntjaren). Bij niet eerder behandelde patiënten kwamen zulke gevallen met een zelfde lage frequentie voor met maraviroc als met controle (efavirenz). Orthostatische hypotensie Wanneer maraviroc in studies met gezonde vrijwilligers werd toegediend in hogere doses dan de aanbevolen dosis, werden gevallen van symptomatische orthostatische hypotensie waargenomen met een grotere frequentie dan bij placebo. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van maraviroc aan patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat deze de bloeddruk verlagen. Voorzichtigheid is ook geboden bij het gebruik van maraviroc bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie en bij patiënten met risico op of een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie. Patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit zouden als gevolg van orthostatische hypotensie een verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen kunnen hebben. Nierfunctiestoornissen Een verhoogd risico op orthostatische hypotensie kan voorkomen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld worden met krachtige CYP3A-remmers of gebooste proteaseremmers (PI's) en maraviroc. Dit risico wordt veroorzaakt door een mogelijke toename van de maximale concentraties maraviroc wanneer maraviroc gelijktijdig wordt toegediend met krachtige CYP3A-remmers of gebooste PI's bij deze patiënten. Immunoreconstitutiesyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ontstekingsreactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan en deze kan ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen veroorzaken. Kenmerkend voor dergelijke reacties is dat ze zijn waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden gestart. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Tropisme Maraviroc dient alleen gebruikt te worden wanneer alleen CCR5-troop hiv-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4- of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond), zoals vastgesteld met een adequaat gevalideerde en gevoelige detectiemethode (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 5.1). Bij de klinische studies met maraviroc werd gebruik gemaakt van de Monogram Trofile bepaling. Het virale tropisme kan niet worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis of de bepaling van opgeslagen monsters. In de loop der tijd treden bij hiv-1 patiënten veranderingen in het virale tropisme op. Het is daarom noodzakelijk om na een tropismetest snel te starten met de behandeling. Achtergrondresistentie voor andere klassen van antiretrovirale geneesmiddelen is vergelijkbaar bij niet eerder als onderdeel van de aanwezige kleine viruspopulatie aangetoond CXCR4-troop virus, met die bij CCR5-troop virus is gevonden. Maraviroc wordt niet aanbevolen voor gebruik bij niet eerder behandelde patiënten gebaseerd op de resultaten van een klinisch onderzoek in deze populatie (zie rubriek 5.1). Aanpassen van de dosis Artsen dienen te zorgen voor een geschikte aanpassing van de maraviroc-dosis wanneer maraviroc gelijktijdig met krachtige CYP3A4-remmers en/of -inductoren wordt toegediend, aangezien de concentraties en de therapeutische effecten van maraviroc kunnen worden beïnvloed (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Zie ook de respectievelijke Samenvattingen van de Productkenmerken van de andere antiretrovirale geneesmiddelen die in de combinatie gebruikt worden. Osteonecrose Hoewel verondersteld wordt dat de etiologie door meerdere factoren (waaronder corticosteroïd�gebruik, alcoholconsumptie, ernstige immunosuppressie en hogere Body Mass Index) wordt bepaald, zijn in het bijzonder bij patiënten met gevorderd hiv en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART) gevallen van osteonecrose gerapporteerd. Patiënten moeten worden aangeraden om medisch advies te vragen indien zij last krijgen van gewrichtskwalen, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen. Mogelijk effect op de immuniteit CCR5-antagonisten kunnen mogelijk de immuunrespons op bepaalde infecties verminderen. Hiermee moet rekening worden gehouden wanneer infecties worden behandeld zoals actieve tuberculose en invasieve schimmelinfecties. De incidentie van aan aids gerelateerde infecties was gelijk tussen de maraviroc- en de placebo-armen in de belangrijkste studies. Hulpstoffen CELSENTRI bevat 1 mg natriumbenzoaat (E211) in elke ml. CELSENTRI bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) in elke ml, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

In combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder behandelde volwassen patiënten die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop HIV-1.

CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg maraviroc. Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet van 25 mg bevat 0,14 mg sojalecithine.

CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg maraviroc. Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet van 75 mg bevat 0,42 mg sojalecithine.

CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc. Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet van 150 mg bevat 0,84 mg sojalecithine.

CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc. Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet van 300 mg bevat 1,68 mg sojalecithine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Maraviroc wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 CYP3A4 en CYP3A5. Gelijktijdige toediening van maraviroc met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan de maraviroc-concentraties verlagen en de therapeutische werking ervan verminderen. Gelijktijdige toediening van maraviroc met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan de plasmaconcentraties van maraviroc verhogen. Aanpassing van de dosis van maraviroc wordt aanbevolen wanneer maraviroc gelijktijdig wordt toegediend met krachtige CYP3A4-remmers en/of inductoren. Nadere gegevens over gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn hieronder te vinden (zie tabel 2).

Maraviroc is een substraat voor de transporteiwitten P-glycoproteïne en OATP1B1, maar het effect van deze transporteiwitten op de blootstelling aan maraviroc is niet bekend.

Gebaseerd op de in–vitro- en klinische gegevens is het vermogen van maraviroc om de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen te beïnvloeden, laag. In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat maraviroc bij klinisch relevante concentraties noch OATP1B1 en MRP2, noch enige van de belangrijke P450-enzymen remt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4). Maraviroc had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van midazolam, de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel, of de 6β-hydroxycortisol/cortisol-ratio in urine, wat suggereert dat er in vivo geen remming of inductie van CYP3A4 plaatsvindt. Bij een hogere blootstelling aan maraviroc kan een potentiële remming van CYP2D6 niet worden uitgesloten.

De meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 2b/3-studies waren misselijkheid, diarree, vermoeidheid en hoofdpijn. Deze bijwerkingen traden vaak op (≥ 1/100 tot < 1/10). Lijst van bijwerkingen in tabelvorm De bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000), of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Voor de bijwerkingen en de laboratoriumafwijkingen die hieronder staan vermeld, zijn geen correcties voor de blootstelling toegepast. Tabel 3: Bijwerkingen waargenomen in klinische onderzoeken of postmarketing Systeem/orgaanklasse Bijwerking Frequentie Infecties en parasitaire aandoeningen Pneumonie, oesofageale candidiasis soms Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Galwegkanker, diffuus grootcellig B-cel lymfoom, ziekte van Hodgkin, uitzaaiingen naar het bot, uitzaaiingen naar de lever, uitzaaiingen naar buikvlies, nasofaryngeale kanker, slokdarmcarcinoom zelden Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie vaak Pancytopenie, granulocytopenie zelden Voedings- en stofwisselingsstoornissen Anorexie vaak Psychische stoornissen Depressie, slapeloosheid vaak Zenuwstelselaandoeningen Epileptische aanvallen en epileptische stoornissen soms Hartaandoeningen Angina pectoris zelden Bloedvataandoeningen Houdingsafhankelijke hypotensie (zie rubriek 4.4) soms Maagdarmstelselaandoeningen Buikpijn, flatulentie, nausea vaak Lever- en galaandoeningen* Verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat-aminotransferase vaak Hyperbilirubinemie, verhoogde gammaglutamyltransferase soms Toxische hepatitis, leverfalen, levercirrose, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed zelden Leverfalen met allergische kenmerken zeer zelden Huid- en onderhuidaandoeningen* Huiduitslag vaak Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale necrolyse zelden/niet bekend Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Myositis, verhoogde creatinefosfokinase in het bloed soms Spieratrofie zelden Nier- en urinewegaandoeningen Nierfalen, proteïnurie soms Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie vaak Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen Overgevoeligheidsreacties van het vertraagde type, die meestal binnen 2-6 weken na de start van de therapie optreden en onder andere bestaan uit rash, koorts, eosinofilie en leverreacties, zijn gemeld (zie ook rubriek 4.4). Huid- en leverreacties kunnen op zichzelf staan of in combinatie optreden. Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4). Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde hiv of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4). Gevallen van flauwvallen als gevolg van orthostatische hypotensie zijn gemeld. Laboratoriumafwijkingen Tabel 4 toont een incidentie van ≥ 1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden. Tabel 4: Incidentie ≥ 1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden Laboratoriumparameter Grenswaarde Maraviroc 300 mg tweemaal daags + OBT N=421* (%) Placebo + OBT N=207* (%) Lever- en galaandoeningen Aspartaat-aminotransferase >5,0x ULN 4,8 2,9 Alanine-aminotransferase >5,0x ULN 2,6 3,4 Totale bilirubine >5,0x ULN 5,5 5,3 Maagdarmstelselaandoeningen Amylase >2,0x ULN 5,7 5,8 Lipase >2,0x ULN 4,9 6,3 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Absolute neutrofielentelling <750/mm3 4,3 1,9 ULN: bovengrens van de normaalwaarde (Upper Limit of Normal) OBT: geoptimaliseerde achtergrondtherapie (Optimised Background Therapy) * Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter De MOTIVATE-studies werden na week 96 uitgebreid met een tot 5 jaar verlengde observationele fase om de langetermijnveiligheid van maraviroc vast te stellen. De langetermijnveiligheid en geselecteerde eindpunten ('Long-Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)') omvatten overlijden, door aids gedefinieerde aandoeningen, leverfalen, myocardinfarct/cardiale ischemie, maligniteiten, rabdomyolyse en andere ernstige infecties tijdens behandeling met maraviroc. De incidentie van deze geselecteerde eindpunten bij personen, die in deze observationele fase maraviroc kregen, was consistent met de incidentie die op eerdere tijdstippen in de studies werd gezien. Bij niet eerder behandelde patiënten was de incidentie van graad 3 en 4 laboratoriumafwijkingen met ACTG-criteria gelijk in de maraviroc- en in de efavirenz-behandelingsgroepen. Pediatrische patiënten Het bijwerkingenprofiel bij pediatrische patiënten is gebaseerd op Week 48 veiligheidsgegevens uit onderzoek A4001031 waarin 103 met hiv-1 geïnfecteerde, eerder behandelde patiënten in de leeftijd van 2 tot <18 jaar tweemaal daags maraviroc kregen met geoptimaliseerde achtergrondtherapie (optimised background therapy, OBT). Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel bij pediatrische patiënten gelijk waargenomen in klinische onderzoeken bij volwassenen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor pinda of soja of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van maraviroc bij zwangere vrouwen. Het effect van maraviroc op zwangerschap bij de mens is niet bekend. Studies bij dieren lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen. De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in de onderzochte diersoorten (zie rubriek 5.3). Maraviroc dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het verwachte voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding Het is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Beschikbare toxicologische gegevens bij dieren lieten extensieve uitscheiding van maraviroc in dierlijke moedermelk zien. De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in de onderzochte diersoorten (zie rubriek 5.3). Een risico voor de pasgeborene/zuigeling kan niet worden uitgesloten. Het wordt geadviseerd dat vrouwen met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens over de effecten van maraviroc op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij ratten waren er geen bijwerkingen op de mannelijke of de vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Volwassenen

• Aanbevolen dosis: 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie en andere geneesmiddelen

Toedieningswijze

• Met of zonder voedsel